孝武帝來到關中不足半年便被毒死，原因是他不甘為傀儡。宇文泰另立元寶炬，是為西魏文帝；高歡在孝武西奔不久則另立元善見，是為東魏靜帝。從此，北魏分為東魏和西魏，分別為宇文泰和高歡所控製。獨孤信毅然西奔，效命宇文泰，成為武川係集團中的核心人物之一。
孝武入關以後，賀拔勝率部西去，荊州被東魏大將侯景乘虛攻下。由於高歡已屯重兵扼守潼關，賀拔勝西去不得，返回荊州時遭侯景迎擊，兵敗後南奔梁朝。荊州失守後，宇文泰立即任命獨孤信為都督三荊諸軍事、東南道行台、荊州刺史，率軍前往收複。獨孤信曾在荊州多年，很得民心。他的軍隊剛出武關，淅陽郡蠻酋樊五能即率眾攻破郡城，牽製了東魏的兵力。東魏另遣弘農太守田八能阻擊獨孤信，又遣都督張齊民率步騎包抄。
獨孤信所率兵卒不滿千人，既眾寡懸殊，又首尾受敵，情況很是不妙。他冷靜地告知部下，如果回軍攻張齊民，田八能以為本軍敗退，必轉守為攻，前後夾擊，則局麵不可收拾，不如集中兵力先進擊田八能。獨孤信不愧名將，田八能、張齊民果然相繼被擊潰。獨孤信遂乘勝南攻穰城，東魏守將辛纂勒兵出戰，但獨孤信先不接戰，卻在陣前喊話，招諭他當年的屬民。辛纂軍一時鬥誌渙散，紛紛後退，獨孤信縱兵追擊，先鋒楊忠趁城門未及關上率眾突入城內，斬殺辛纂，傳首長安，三荊遂定。當時東、西魏主力對峙於潼關一線，獨孤信以寡敵眾，收複荊州，有力聲援了主戰場，他被提升為車騎大將軍。但東魏不甘心荊州的得而複失，半年以後，突然遣猛將高昂、侯景率大軍來攻，一時兵臨城下，屬郡皆陷。獨孤信懸軍孤城，破在旦夕，且後援不接，撤無歸路，隻好效尤賀拔勝，率部下楊忠等奔往南梁。
作為武川係集團的核心人物，獨孤信流寓梁朝乃屬權宜之計。建康（今南京市）城雖然繁盛富庶，終非久留之地，他幾次上書梁武帝請求北還。西魏左光祿大夫趙剛也曾數次使梁，磋商有關獨孤信等北歸事宜。梁武帝大同三年（公元537年），亦即西魏文帝大統三年初秋，終於允許獨孤信一行北還。獨孤信父母妻子尚在山東，梁武帝問他是回西魏還是到父母之邦的東魏，他回答說“事君不二”，絕不敢因私背公。梁武帝沒想到被他視為夷狄的北族人尚如此注重禮法，不禁為之動容，故禮送甚厚。
獨孤信回到長安，自以敗軍之餘，虧損國戚，上書謝罪。宇文泰以此事付諸尚書省公議。尚書王玄等認為，獨孤信喪師敗績，理當“國刑無舍”，但他先有斬辛纂定三荊之功，“實合嘉賞”。後雖“旋即淪沒”，盡棄前功，但孤軍獨守，後援未接，權宜奔梁，實亦有情可原。最後處分結果下來，獨孤信非但沒受貶黜，還遷轉驃騎大將軍，加侍中、開府、尋拜領軍。
同年八月，獨孤信與李弼等十二將跟隨宇文泰東出潼關，攻下弘農，接著在沙苑（在今陝西大荔南）大敗高歡十萬之眾，獨孤信以副從之功改封河內郡公，增封戶二千。不久，他被任命為大都督，率步騎二萬與馮翊王元季海進攻洛陽。承沙苑新敗，東魏守軍聞風敗退，獨孤信幾乎未遇頑強抵抗就占領了金墉城（在今河南洛陽市東北）。
獨孤信進據洛陽後十分注意籠絡、利用伊洛一帶的地方豪強武裝。洛陽趙肅曾率宗人為獨孤信作向導，後又“監督糧儲，軍用不匱”，被宇文泰譽為“洛陽主人”。滎陽鄭偉“糾合州裏”在陳留起兵，歸附西魏。當地土豪陳忻、韓雄、魏玄等亦曾各率“義徒”加入獨孤信麾下。一時東魏潁、豫、襄、廣、陳留諸地相繼歸附西魏。獨孤信還大量起用本地人士，這些人後來均為宇文泰所重用。柳慶、裴寬也在此時因獨孤信推薦入關。兩魏分立時期，伊洛地處兵爭要衝，當地豪強的向背對該地的爭奪作用至大。獨孤信駐鎮洛陽期間著意吸收土豪武裝，起用本地人士，為以後西魏有效籠絡地方豪強提供了成功的範例。
大統四年七月，東魏侯景、高昂率大軍圍攻洛陽，高歡親提精騎繼進。獨孤信固守金墉城，“隨方拒守，旬有餘日”，洛陽內外“官寺民居”幾乎化為焦土。宇文泰與魏文帝本來要到洛陽去祭掃園陵，聽到洛陽告急，遂率大軍救援。侯景夜解金墉之圍，稍稍北退，其陣南接邙山，北據河橋（今河南孟縣西南），馬步兼用，逶迤二十餘裏。次日清晨，宇文泰率輕騎趕到，旋即合戰。西魏軍先敗後勝，重創東魏軍。獨孤信、李遠居右，趙貴、怡峰居左，合戰時“氛霧四塞，莫能相知”。後來左、右軍不利敗退，後軍見勢掉頭後撤，一時兵敗如山倒，宇文泰也隻好燒營西還。率大軍趕到的高歡攻下洛陽金墉城後，搗毀城防東歸。