武宗以巡邊為名，出遊至宣府、大同，親督軍擊蒙古小王子；返宣府，迎春。王守仁提督南贛、汀、漳軍務，鎮壓贛南農民起義。葡萄牙滿剌加總督以國王名義遣使來華，要求通商，並進京朝覲明朝皇帝。廣州當局以《會典》中不載葡國朝貢事例拒絕葡使要求。葡使留住廣州兩年，葡萄牙船隊則占有據屯門，掠買華人為奴。
1519年己卯正德十四年
1915朝臣舉行大規模諫止南巡請願，受廷杖者146人，其中13人致死。明宗室寧王朱宸濠舉兵反。武宗借口平叛，南遊至揚州、南京。副都禦史王守仁擒朱宸濠，叛亂平。
1520年庚辰正德十五年
武宗在南京受俘。葡使行賄佞臣江彬，得見武宗。
1521年辛巳正德十六年
4月，武宗病死於豹房，年30歲。葡使被勒令回國。武宗無嗣，興獻王世子朱厚熜入繼帝位，是為世宗。“大禮議”之爭開始。麥哲倫環球航行至菲律賓。
1522年壬午嘉靖元年
明軍將葡萄牙殖民者逐出屯門島。
1523年癸未嘉靖二年
日本大名大內氏與細川氏的貢使爭貢，大內氏的貢使殺細川貢使瑞佐，劫掠寧波、紹興一帶，史稱“爭貢之役”。畫家唐寅逝世，終年54歲（1470—1523年）。
1524年甲申嘉靖三年
因“大禮儀”之爭，廷杖大臣134人，死者16人。大同兵變，殺巡撫都禦史張文錦。
1527年丁亥嘉靖六年
興“李福達之獄”牽連四百餘人。
1528年戊子嘉靖七年
哲學家王守仁逝世，終年57歲（1472—1528年）。
1531年辛卯嘉靖十年
罷鎮守中官。
1538戊戌嘉靖十七年
以武定侯郭勳言，複設各地鎮守太監。
1539年己亥嘉靖十八年
以星變修省，世宗撤各地鎮守中官。
1542年壬寅嘉靖二十一年
楊金英等16名宮女謀殺世宗未遂，遇害。史稱宮婢之變。
1546年丙午嘉靖二十五年
大學士夏言、陝西三邊總督曾銑上收複河套議，甚得世宗讚許。
1547年丁未嘉靖二十六年
沿海倭寇大起，命朱紈巡撫浙江兼管福建海道備倭。
1548年戊申嘉靖二十七年
嚴嵩攻訐夏言、曾銑輕開邊釁，誤國家大計。夏言、曾銑被殺害。嚴嵩為首輔。
1550年庚戌嘉靖二十九年
朱紈厲行海禁，遭江浙沿海一帶勢力反對，被劾，飲藥自殺，海禁大弛。韃靼俺答汗大舉入寇，大掠京畿，北京戒嚴。明軍十餘萬坐視韃靼兵捆載而去，不敢發一矢。史稱“庚戌之變”。
1552年壬子嘉靖三十一年
海寇王直糾集倭寇大掠江、浙沿海，史稱“壬子倭亂”。
1554年甲寅嘉靖三十三年
葡萄牙海盜商人用重金賄賂廣東海道副使汪柏，獲準進入澳門貿易。
1557年丁巳嘉靖三十六年
浙直福建總督胡宗憲計擒王直，後處死之。
1559年己未嘉靖三十八年
江北倭平。文學家、畫家文徵明逝世，終年90歲（1470—1559年）。
1560年庚申嘉靖三十九年
書畫家仇英逝世，終年68歲（1493—1560年）。
1562年壬戌嘉靖四十一年
嚴嵩敗。浙東倭平，副總兵戚繼光入閩抗倭。
1564年甲子嘉靖四十三年
總兵戚繼光破倭於仙遊，福建倭平。
1565年乙醜嘉靖四十四年
總兵戚繼光、俞大猷合殲廣東殘倭，倭平。
1567年丁卯隆慶元年
1月（嘉靖四十五年十二月），世宗病故，年60歲，子裕王朱載垕繼位，是為穆宗。海澄月港開放。
1571年壬申隆慶六年
明朝封俺答為順義王，開設貢市。西班牙攻占馬尼拉。
1572年壬申隆慶六年
穆宗病故，年36歲。皇太子朱翊鈞繼位，時年10歲，是為神宗。高拱罷，張居正為內閣首輔。
1575年乙亥萬曆三年
黃河決高郵、碭山。西班牙殖民者初至中國。
1576年丙子萬曆四年
黃河決崔鎮。
1577年丁醜萬曆五年
張居正喪父，“奪情”留位，朝臣有糾劾者，多被杖責、謫戍。
1578年戊寅萬曆六年
張居正起用水利專家潘季訓治河。下令丈量全國田畝，限3年完成。
1580年庚辰萬曆八年
黃、淮二河治理工程完成。耶穌會士、意大利人羅明堅抵廣州。
1581年辛巳萬曆九年
通令全國推行“一條鞭法”。《西遊記》作者吳承恩逝世（1507—1581年？）。