羅蒙諾索夫回到彼得堡後，沒有擔任科學院的任何職務。起初安排他編寫科學院的礦物標本目錄，他向科學院遞交了申請，說自己已掌握了物理、化學和礦務方麵的知識，在這些方麵能寫出供別人學習的、有新發現的有益的書籍。申請引起了注意，羅蒙諾索夫被任命為副教授，年薪360盧布，可由於財務管理製度的混亂，薪水幾乎是長年不發，羅蒙諾索夫還是一貧如洗。
他的性情急躁，他不滿沙皇統治，不滿科學院領導的工作作風，反對外國人的專橫跋扈，他被拘禁了一段時期。在拘禁期間，他完成了一些重要的科學著作：他寫了《數學化學基本原理》、學術論文《論組成自然感覺不到的物質微粒》和過了20年才出版的《礦冶入門》等。這期間，他還寫了大量的詩，《夜思》、《晨思》等都膾炙人口。
他寫出的學術論文很快就通過了答辯，1745年7月25日被任命為化學講座教授。他一方麵講授化學；另一方麵翻譯沃爾夫的《實驗物理學》，在翻譯當中，他深感俄語語言的缺乏，他寫道：“我不得不尋找一些詞彙來表明某些物理儀器、物理作用和實物。這些詞彙雖然起初顯得有些古怪，但我希望經過使用後，它們會逐漸為人們所熟悉”。由此可見，他是俄語科學術語學的創始人。我們現在的俄語語言中包括許多羅蒙諾索夫最先使用的詞。下麵舉出其中若幹個詞：如溫度計、公式、活塞、彈性、球麵的、大氣、氣壓表、氣壓計、光的折射、磁極等，在羅蒙諾索夫以前的俄語中是沒有的。
他經過不懈的努力，終於建立了俄國第一所化學實驗室。不久又創造了莫斯科大學，他堅決主張不管是貴族子弟，還是平民子弟一律有資格入學。
他提出了微粒理論。他寫的論文《論組成自然感覺不到的物質微粒》以及在這以前寫的《數學化學基本原理》中，都肯定地指出：一切物體都是由極小的物質粒子組成的，他把後者稱為“元素”和“微粒子”。他所指的“微粒子”是複雜的粒子，由簡單的粒子——“元素”構成。現在我們不說“微粒子”，而說分子，不說“元素”，而說原子。
羅蒙諾索夫認為，像顏色、氣味，比重等等物體的屬性是極小粒子的性質和種類以及它們的相互排列和運動決定的。既然“微粒子”和“元素”是具有一般物體的一切屬性的極小的物體，那麼它們的運動和相互作用也受普通力學定律的製約。因此羅蒙諾索夫斷定：“物體的粒子性質可以用力學定律來解釋。”由於力學也廣泛運用數學方法，所以羅蒙諾索夫提出了在當時說來不平凡的問題：即建立“數學化學”。
羅蒙諾索夫提出了熱是分子運動的形式的理論。他的論文《論熱和冷的原因》開頭便這樣寫道：“誰都清楚地知道，熱是由於運動引起的：兩手摩擦生熱，木料燃燒起火焰，敲擊燧石就冒火星。熱在於物質的內部運動，是極小粒子的運動。”
在建成化學實驗室以後的那些年內，羅蒙諾索夫的研究範圍更加擴大了，他那朝思暮想的願望的實現（實驗室的建成），使他本來就取之不盡、用之不竭的精力更加充沛了。除了進行物理學的研究，他還在化學和化學工藝學方麵進行了多方麵的工作。
巨大的工作能力和親自參加實驗這兩點，表明了羅蒙諾索夫實驗工作作風的特色。羅蒙諾索夫在新建成的實驗室裏的工作一開始，就在實際上解決重要的問題——研究新的化學工藝過程。
還是在建立實驗室以前好幾年，羅蒙諾索夫就熟悉了意大利鑲嵌畫的作品，他陶醉於它的優美，以至決定在俄國著手製作這種鑲嵌畫。他決定用特製彩色玻璃來代替意大利所用的有色石塊。
在研究這種玻璃的生產方法時，物理學和化學問題又同純藝術問題結合在一起，即如何得到彩繪所需要的色調。解決這個複雜的問題，正合羅蒙諾索夫的心意。他希望證明：“化學實驗與藝術結合是非常必要、非常有益的。”
他全心全意致力於此項研究，很快就在製造和磨光彩色玻璃方麵取得了完滿的成功，從而在1752年親手製作了一幅巨大的鑲嵌畫。這一成就鼓舞了羅蒙諾索夫，他感到實驗室的房屋不適宜於大規模生產彩色玻璃，於是竭力設法建立專門工廠，在廠內製造用彩色玻璃做成的玻璃裝飾物和各種產品。羅蒙諾索夫親自設計了必要的機器，並且親自監製這些機器，因此工廠不久就投入了生產。
在這一時期，化學作為一門科學並不存在。“化學”這個詞是被用來稱呼把複雜物體分解成較簡單物體或用簡單物體製造成複雜物體的技藝的。而在發生各種化學作用時，並不注意原有物質的重量和所獲得的產品的重量。羅蒙諾索夫把化學概念和他所發展的原子論聯係在一起。他深信：要了解化學變化，必須研究組成一切物體的極小粒子的特性。
他運用原子論建立了化學方麵最重要的概念，即關於單質或化學元素的概念。按照他的概念，所有的物體都是由極小的粒子“元素”組成的。它們結合在一起，就組成一些比較大的粒子——大粒子，或者如我們現在所說的分子。“如果微粒子是由同一種粒子（元素）按同一方式、同一數量組成的，那麼微粒子也相同。”
羅蒙諾索夫把同一種粒子組成的物體叫做“始元”，這種不能再進一步分解的“始元”是和我們現代化學的化學“元素”相符合的。
按照羅蒙諾索夫的觀點，“混合的物體乃是由兩個或者一些不同的始元組成的。它們彼此這樣地結合在一起：即它的每個個別粒子具有和組成物體的始元相同的比例關係，整個混合物也具有同樣的比例關係。”毫無疑問，如果羅蒙諾索夫發展了自己這些關於基本化學概念的明確定義，那麼它們就會對化學的發展產生重大影響，而不需要100年再重新確定它們了。
羅蒙諾索夫清楚地了解，要使化學實驗結果成為可信的東西，就必須利用純粹的化學物質。他在擬訂實驗室的化學研究計劃時寫道：“①要竭力把化學工作中要用的天然物質弄幹淨，使其中不含任何雜質，因為雜質會發生其他的作用，使人迷惑。②盡可能把弄淨的物質分解為組成它們的自然的成分。③為了更好地證明所分解的物質是由上述那些單純的東西組成的，應當盡可能使他們重新結合為原來的物質”。
他寫道：“凡希望進行物理化學實驗的人，必須利用……重量和度量。”因此我們在上述化學研究計劃中接著可讀到：“在進行上述一切實驗時，我要注意和記錄的不僅僅是反應本身所使用的物質和器皿的重量或度量，而且也包括有必要加以考察的周圍的一切環境。”
羅蒙諾索夫的所有這些想法來自他意識到化學和物理有密切的聯係。在進一步發展物理和化學相聯係的思想時，羅蒙諾索夫於1752年建立了上麵所提到的新科學——物理化學。