李斯的處世哲學是“老鼠哲學”。人是一隻老鼠，同樣是老鼠，但有糧倉老鼠和過街老鼠之分。“我”要當一隻糧倉裏的老鼠。為這一目標，李斯奮鬥了一生。李斯的一生，絕大部分時間都是在實踐著法家思想的。他重新受到秦王嬴政的重用後，以卓越的政治才能和遠見，輔助秦王完成了統一六國的大業，順應了曆史發展的趨勢。
效倉中鼠，遊說秦王
李斯本是布衣出身，年輕時，在上蔡邑當小吏，看見吏舍廁所中的老鼠，吃的是肮髒的糞便，又接近人和狗，經常受驚嚇。李斯到了糧倉，看見了糧倉裏的老鼠，吃的是堆積如山的穀粟，而且住在大屋子裏，不受人和狗的驚擾。於是李斯就感慨地說：“一個人才能的有無、本事的大小、有沒有出息，就像這老鼠一樣，全看它是否處在適合自己的優越環境之中了。”因此，李斯暗下決心要象倉中的老鼠一樣，尋求好的環境，謀求更高的地位。
於是他辭去小吏的職務，來到齊國蘭陵（今山東省蒼山蘭陵鎮一帶），拜荀況為師，學習五帝三王治理天下的學問。學業完成以後，他估計楚王不能成大事，不值得為楚王效力，而其他東方諸侯又都很軟弱，沒有一個國家可以讓他去建功立業的，因此想到西邊的秦國去。他向荀況告辭說：“我聽說遇到機會就不要輕易放過，如今正是各國諸侯互相爭雄的時局，善於遊說的人掌握著各國的權柄。現在秦王想要吞並天下，稱帝以統治諸侯，這正是我們這些普通人士大顯身手的時機。一個處在卑賤的地位而又不想進取的人，就像野獸看著肉，隻能眼饞不能進食一樣，這種人看起來雖然像人，實際上卻徒有其表，沒有一點人的誌氣和本領。所以說，人生沒有比卑賤更令人恥辱，沒有比窮困更令人悲哀的了。一個人長期長處於卑賤困苦的環境，還譏諷世俗，厭惡名利，把自己打扮成與世無爭的樣子，這不是他的真實思想。因此我想到西邊去遊說秦王。”
李斯到了秦國，正好碰上莊襄王去世，於是他去拜見秦國丞相、文信侯呂不韋，請求作門客。呂不韋覺得李斯有才，就推薦他當了秦王的侍從。李斯因此得到遊說秦王的機會，於是就勸秦王說：“小人物認不準動靜的變化往往失去有利時機，成就大功業的人，在於鑽對方的空子，抓住機會就下狠心去消滅它，從前秦穆公在春秋稱霸以後，終究不能吞並東方各國，什麼原因呢？因為當時諸侯國還比較多，周朝的德望也還未衰落，所以春秋五霸輪流爭雄，交替打出尊奉周天子的旗號。自戰國中期的秦孝公以後，周室衰落，諸侯互相兼並，函穀關以東隻剩下六個國家，如今泰國仗著強大的國力威懾諸侯，至今已經六代了。現在諸侯臣服秦國就像秦國的郡縣服從中央一樣。以秦國的強大和大王的賢明，就像打掃鍋台的灰塵一樣，不費力氣就可以消滅各國諸侯，完成帝業，達到統一天下的目標，這是萬世難得的良機。現在如果怠慢鬆懈而不抓緊時機，等到諸侯重新強大起來，相聚聯盟合縱，那時雖有黃帝的賢明，也不能兼並了。”於是秦王拜他為長史，聽從他的計策，暗中派遣謀士攜帶金玉去遊說諸侯。對諸侯國中有聲望的人士，能夠用財寶收買的就送厚禮賄賂；對不肯受賄的，就用利劍刺殺。在實施離間、破壞東方各國君臣的關係之後，秦王便派能幹的將領帶兵征伐。於是秦王又任命李斯為客卿。
策滅六國，力諫逐客
李斯到了秦國以後，很快就得到秦相呂不韋的器重，當上了秦國的小官，有了接近秦王的機會。一次，他對秦王說：“凡是幹成事業的人，都必須要抓住時機。過去秦穆公時雖然很強，但未能完成統一大業，原因是時機還不成熟。自秦孝公以來，周天子徹底衰落下來，各諸侯國之間連年戰爭，秦國才乘機強大起來。現在秦國力量強大，大王賢德，消滅六國如同掃除灶上的灰塵那樣容易，現在是完成帝業，統一天下的最好時機，千萬不能錯過。”
李斯的見解是正確的，秦王還聽取了他離間各國君臣之計“諸侯名士可以下財者（接受其賄賂），厚遺結之；不肯者利劍刺之，離其君臣之計，秦王乃使良將隨其後”對於六國，他還提出了“先滅韓，以恐他國”的吞並順序。於是他得到了秦王的賞識，因而被提拔為長史。李斯勸秦王派人持金玉去各國收買、賄賂，離間六國的君臣，果然也收到了效果，他又被封為客卿。
正當秦王下決心統一六國的時候，韓國怕被秦國滅掉，派水工鄭國到秦鼓動修建水渠，目的是想削弱秦國的人力和物力，牽製秦的東進。後來，鄭國修渠的目的暴露了。這時，東方各國也紛紛派間諜來到秦國做賓客，群臣對外來的客卿議論很大，對秦王說：“各國來秦國的人，大抵是為了他們自己國家的利益來秦國做破壞工作的，請大王下令驅逐一切來客。”秦王下了逐客令，李斯也在被逐之列。
李斯給秦王寫了一封信，勸秦王不要逐客，這就是有名的《諫逐客書》。他說：“我聽說群臣議論逐客，這是錯誤的。從前秦穆公求賢人，從西方的戎請來由餘，從東方的楚國請來百裏奚，從宋國迎來蹇叔，任用從晉國來的丕豹、公孫支。秦穆公任用了這五個人，兼並了二十國，稱霸西戎。秦孝公重用商鞅，實行新法，移風易俗，國家富強，打敗楚、魏，擴地千裏，秦國強大起來。秦惠王用張儀的計謀，拆散了六國的合縱抗秦，迫使各國服從秦國。秦昭王得到範雎，削弱貴戚力量，加強了王權，蠶食諸侯，秦成帝業。這四代王都是由於任用客卿，對秦國才做出了貢獻。客卿有什麼對不起秦國的呢？如果這四位君王也下令逐客，隻會使國家沒有富利之實，秦國也沒有強大之名。”
李斯還說，秦王的珍珠、寶玉都不產於秦國，美女、好馬、財寶也都是來自東方各國。如果隻是秦國有的東西才要的話，那麼許多好東西也就沒有了。李斯還在信中反問：為什麼這些東西可用而客就要逐，看起來大王隻是看重了一些東西，而對人才卻不能重用，其結果是加強了各國的力量，卻不利於秦國的統一大業。李斯的這封上書，不僅情詞懇切，而且確實反映了秦國曆史和現狀的實際情況，代表了當時有識之士的見解。因此，這篇《諫逐客書》成為曆史名作。
秦王明辨是非，果斷地采納了李斯的建議，立即取消了逐客令，李斯仍然受到重用，被封為廷尉。
這時，即將被殺的鄭國也向秦王進言：韓國讓秦國大興水利建設工程，當初的目的是消耗秦國實力，但水渠修成之後，對秦國也是有利的。盡管興修水利，減輕了秦國對東方各國的壓力，讓韓國多存在幾年，但修好渠卻“為秦建萬代之功”。秦王覺得鄭國的話有道理，決定不殺鄭國，讓他繼續領導修完水渠，這就是後來聞名於史的鄭國渠，它對發展繁榮秦國的經濟，起到了一定的作用。
經過這一次反複，秦國仍舊堅持招攬和重用外來客卿的傳統，這些外來的客卿在秦國統一中國的過程中發揮了重要作用。
在取消逐客令不久，魏國大梁人尉繚也來到了秦國。當時的形勢是，秦王已經除掉內部的反對派呂不韋等，大權進一步集中，積極向外擴張，東方各國都個個自危。尉繚向秦王建議說：當前，以秦國的力量消滅東方各國是毫無問題的。但是，如果各個諸侯國聯合起來，合縱抗秦，結果就很難說了。因此，不要吝惜財物，向各國掌權的“豪臣”行賄，破壞他們的聯合，隻用三十萬金，就可以達到兼並各個諸侯國的目的。秦王采納了尉繚的計謀，在同各國進行鬥爭的過程中，不少次是用此策而取得勝利的。當然，秦國的反間計是以武力為後盾的，正如李斯所講：“不肯者，利劍刺之”。
秦國堅持接納、使用客卿的政策，對其經濟、政治、軍事、文化的迅速發展，都做出了積極的貢獻。如秦始皇時代的客卿就有：茅焦、尉繚、李斯等。李斯的《諫逐客書》，對秦網羅天下人才是有功績的。
大興改革，統一度量衡
秦統一以後，丞相王綰首先提出全國地方太大，難以管理，要求像周代那樣，封秦始皇諸子為王。秦始皇召開群臣會議討論，群臣都讚同王綰的意見，隻有李斯提出不同的意見。他說：周文王、周武王封的子弟很多，後來一個個都疏遠了，互相視為仇敵，經常發生戰爭，周天子也不能禁止。現在天下一統，應實行郡縣，天下才得以安寧。秦始皇也認為，天下已經統一了，再立許多國，不利於統一，安寧也沒有保障，所以支持李斯的意見。於是，他把全國分為三十六郡，郡以下為縣。郡縣製比之分封製是一個進步，有利於國家的統一。
這一整套中央集權製度，從根本上鏟除了諸侯王國分裂割據的禍根，對鞏固國家統一，促進社會發展起了積極作用。所以，這一製度在秦以後的帝製社會裏一直沿用了近兩千年。
公元前221年，秦始皇接受丞相李斯“書同文字”的建議，命令全國禁用各諸侯國留下的古文字，一律以秦篆為統一書體。在此之前，中國的文字從新石器時代彩陶刻畫文字的萌芽，經過商代的甲骨文和西周的金文，成長到春秋戰國時期，經曆了一個漫長的演變和發展過程。戰國時代由於群雄割據，“諸侯力政，不統於王，惡禮樂之害己而皆去其典籍”，因而出現了“言語異聲，文字異形”的現象，使這一時期的漢字形體產生了地域性的差異。原本隻有一種寫法的字，到了這時，往往齊秦有異，燕趙不同。因此，統一後的中國急需一種統一的官方文字。李斯便奉秦始皇之命製作這種標準字樣，這便是小篆。而關於小篆的由來，許慎在《說文解字·敘》中說：李斯等人在奉秦始皇之命製作標準字樣時，“皆取史籀大篆或頗省改，所謂小篆者也”。而小篆的名稱也是為了尊崇大篆而卑稱其“小”的。緊接著，為了推廣統一的文字，李斯親作《倉頡篇》七章，每四字為句，作為學習課本，供人臨摹。不久，李斯又采用秦代一個叫程邈的小官吏創造的一種書體，打破了篆書曲屈回環的形體結構，形成新的書體——隸書。從此，隸書便作為官方正式書體，始於秦，盛於漢，直到魏晉楷書流行才漸被取而代之。但作為書法藝術，篆書、隸書因其獨具一格，深受後人喜愛。中國書法四大書體真、草、隸、篆，隸、篆占其半壁江山，李斯之功，功及千秋。
秦統一之前，中國的度量衡沒有一個統一的標準，各國諸侯按照自己的喜好，製定了不同的計算單位和不同的計算進製。這種原始狀態複雜多樣的度量衡隻適應於政治割據社會的需要。大一統的秦王朝建立後，為了不使其影響王朝的經濟交流和發展，李斯上奏皇帝，建議廢除六國舊製，把度量衡從混亂不清的狀況下明確統一起來，得到了秦始皇的允許。於是，在李斯的親自指揮下，把度製以寸、尺、丈引為單位，采用十進製計數；量製則以合、升、鬥、桶為單位，也采用十進製計算；衡製則以銖、兩、斤、鈞、石為單位，二十四銖為一兩，十六兩為一斤，三十斤為一鈞，四鈞為一石固定下來。為了有效地統一製式、劃一器具，李斯又從製度上和法律上采取措施，以保證度量衡的精確實施。這是秦王統一中國，李斯位居丞相之後的又一驚世之作。而它的影響不言而喻。幾千年來，無論朝代更迭，這種計量方法從無更改。甚至時至今日，我們的生活當中依然還有它的身影。
公元前220年，統一中國一年有餘的秦始皇漸感隱憂，龐大的中央集權要想在遼闊的疆域上政令暢通，物資交流便利，就必須改變以往的交通條件。此時，深諳皇上心思的李斯又立刻建議讓全國的車軌統一，並在全國範圍內修築馳道。就這樣，一場大規模的統一車軌、修築馳道的運動在全國展開。李斯以京師鹹陽為中心，陸續修建了兩條馳道，一條向東通到過去的燕、齊地區（今河北、山東一帶），一條向南，直達吳楚舊地（今湖北、湖南、江蘇、浙江等地）。這種馳道路基堅固，寬50步，道旁每隔三丈種青鬆一株。後又修築“直道”，由九原郡直達鹹陽，全長1800餘裏。又在今雲南、貴州地區修築“五尺道”，以便利中原和西南地區的交通。在湖南、江西一帶，修築攀越五嶺的“新道”，便利通向兩個地區的交通。就這樣，一個以鹹陽為中心的四通八達的交通網把全國各地聯係在一起。同時，為與道路配套，李斯還規定車軌的統一寬度為六尺，以此保證車輛的暢行無阻。
公元前210年，即秦始皇三十七年，在秦始皇最後一次出遊，也就是命喪沙丘之前，李斯向秦始皇上了最後一道重要的奏折：廢除原來秦以外通行的六國貨幣，在全國範圍內統一貨幣。這一行動被司馬遷的《史記》稱作“始皇三十七年，複行錢”。此舉雖然對秦王朝的經濟發展已無大用，但對後世的影響可謂大矣。當初，秦統一中國後雖大部改頭換麵，天下一統，但唯獨貨幣依然沿襲過去的形式。市麵上使用的貨幣包括布幣、刀幣、貝錢和圓錢等形式，使用起來十分不便。因此，統一貨幣及結算製度、統一貨幣鑄造便成了當務之急。在李斯的主持下，貨幣規定了以黃金為上幣，以鎰為單位，每鎰重二十四兩，以銅半兩錢為下幣，一萬銅錢折合一鎰黃金。並嚴令珠玉、龜、貝、銀、錫之類作為裝飾品和寶藏，不得當作貨幣流通。同時，規定貨幣的鑄造權歸國家所有，私人不得鑄幣，違者定罪等。李斯此舉被後人認為是經濟史上的一個創舉。而當初他所主持鑄造的圓形方孔的半兩錢（俗稱秦半兩）因其造型設計合理、使用攜帶方便，一直使用到清朝末年。
至此，李斯在他輔佐秦始皇匡扶天下的過程當中，完成了他最後一個使命。縱觀李斯這些作為，可以這樣說，中國幾千年的曆史當中，名相重臣比比皆是，累世之功不乏其主，但大多不過功在當朝，時過則境遷。而李斯幾乎每幹一件大事都能產生影響千年的效果，並蔭及後代。司馬遷在《史記》中評價李斯時說：李斯作為一個普通平民事秦，利用機遇和能力輔佐秦始皇終成霸業。如果不是因為種種無法讓人容忍的惡行（殺韓非、焚書、篡改聖旨）毀壞了他的聲譽，那麼他的功績可與周公、召公媲美了。
焚書坑儒，以安天下
李斯或許是吸取了商鞅的經驗教訓，秦始皇或許是看到了商鞅實行法治的好處，總之，君臣二人逐漸形成共識：曆代的禍亂之事，均係當權者不明法或執法不嚴而生。於是，李斯輔佐秦始皇議定了一係列詔命和法令。一是嚴令百姓不得私藏兵器，並將從百姓手中收繳的兵器全部融化，鑄成銅仁和樂器，以防止百姓持兵器造反；二是把六國的豪門大戶12多萬戶遷到鹹陽，把他們放在秦王的眼皮底下，控製他們，防止其滋事作亂。
秦始皇三十四年，在鹹陽宮置辦了酒席，酒席上博士仆射周青臣等人稱頌始皇帝的威德。齊國人淳於越進諫說：“我聽說，商朝和周朝的君王能夠維持長時間的統治，在於分封子弟，功臣自為支派，輔衛中央。如今陛下擁有海內，而子弟卻無一官半職，如果突然有像田常、六卿之類謀變的禍患，您沒有輔助的藩臣，該如何相救呢？辦事不效法古人而能保全長久的，我還沒有聽說過呢。如今周青臣等人又當麵奉承您，以加重陛下的過錯。這不是忠臣的行為。”秦始皇把這個意見交給丞相去栽斷。李斯認為淳於越的建議十分荒謬，想通過言詞辯論使他屈服，就上書說：