1898年6月，在康有為等維新派人士的強烈要求下，光緒終於下定決心，頒布“明定國是”詔書，宣布正式變法。光緒皇帝頂著慈禧太後等後黨的壓力，打破清朝皇帝不得召見小臣的“祖宗家法”，特旨召見了康有為。召見前，康有為碰見了榮祿，並告誡這位著名的守舊大臣，非變法不能救中國。召見中，光緒帝頗有興致地聽康有為闡述自己的變法救國主張，並頻頻表示讚同。召見談話非常投機，持續了兩個多小時。召見後，光緒欲重用康有為，終因舊守勢力太大，隻好委他一個在總理衙門章京上行走的小職位，準予專折奏事。百日維新的日子裏，康有為充分利用光緒帝給予的專折奏事特權，給皇上提出了許多維新變法主張。他幾乎是每兩三天就寫一件條陳。如果說以前的上清帝書主要是產生社會影響的話，而這時期的奏折則主要是直接影響皇上。
這期間康有為上奏的主要內容為：政治上，尊孔教為國教，選才議政，許民上書，裁冗官，斷發易服改元，開懋勤殿議製度，開製度局等，希望朝廷能破格錄用維新變法人才，建立變法機構；經濟上，勸勵工藝，獎募創新，立商政，開農學堂、地質局，築鐵路，廢漕運，裁厘金等，要求保護工商業，發展新式農業。軍事上，停弓刀石武試，裁綠營，放旗兵，廣設武備學堂，廣購西方新式武器，大練海陸新軍以強中國；文化教育上，廢八股折試帖楷法取士，辦學校，譯新書，培養新人才。此外，康有為編纂了一批列國變政考，介紹各國變法情況，總結曆史經驗，以供光緒帝在維新變法中參考。康有為還積極從事社會活動，力圖將自己提出的變法主張，變成一場全民運動。
公元1895年8月，康有為創辦了近代中國第一份維新報刊——《萬國公報》，雙日刊，由康門大弟子梁啟超等人任編輯。該報主要宣傳學習西方興辦鐵路、礦務、郵政、鑄銀、學校、報館、練兵、勸工、通商、務農等使國家富強的變法措施，著重闡發康有為的變法思想。該報屬免費贈送，每期三千份。開始時，由康有為獨自負擔辦報費用，有時他不得不靠典當衣服來維持報紙的發行。後來該報得到一些官僚的資助。這份報紙的作用是不可低估的。辦報同時，康有為還感到需要建立一個組織來推進變法。故經過數月的醞釀，並爭取到翁同龢等人的支持，決定在京師建立強學會。1895年9月，強學會在北京成立。康有為撰寫《強學會序》，闡明成立強學會的宗旨：變法圖強，挽救國家危亡。“普魯士有強國之會，遂報法仇；日本有尊攘之徒，用成維新。蓋學以講求而成，人才以摩厲而出。合眾人之才力，則圖書易庀；合眾人之心思，則聞見易通。”據梁啟超介紹，此會所辦之事有五：一譯東西文書籍，二刊布新報，三開大圖書館，四設博物儀器院，五建立政治學校。強學會從成立到解散，不過四五個月時間，為了適應維新變法的需要，康有為決心“續強學會之舊”，建立新的組織。1898年春，康有為聯絡各省旅京官紳及應試公車，在粵東新館成立保國會。康有為撰寫《保國會序》和《保國會章程》。當以西太後為首的保守勢力要扼殺維新變法運動時，康有為置自己的安危於不顧，拚死挽救這場運動。1898年9月上旬，京師盛傳將有宮闈之變。康有為上奏光緒帝，請仿照日本設立參謀本部，“選天下虎黑之士、不二心之臣於左右，上親援甲胄而統之。”9月16日晚，康有為曾同畢永年談發動政變，以拯救變法運動的設想。鑒於變法失敗已成定局，缺乏實力的光緒帝特於9月19日發布諭旨，催康有為離京前往上海督辦官報，不得遷延觀望。同時，又讓林旭帶出密旨給康有為，康有為接到密詔後，“跪誦痛哭激昂”。他馬上找來譚嗣同、梁啟超等人，共同經劃救上之策，並且決定由譚嗣同遊說袁世凱出兵勤王。當得知袁不能舉兵挾上清君側時，康有為又想利用大刀王五和湖南會黨發難。隨即他又去拜訪李提摩太，求見伊藤博文，希望通過列強來阻止西太後廢立光緒帝，扼殺維新變法。但是都沒有成功。無奈，康有為隻好於9月20日淩晨出京，前往塘沽乘船逃走。21日，京師發生政變，光緒帝被囚禁，六君子遇難，西太後下令通緝康有為。康有為曆盡艱辛，先逃往香港，後又流亡日本，終於逃脫了清廷的追捕。
流亡海外繼續保皇
在日本，康有為與梁啟超等人一起，繼續從事營救光緒帝、拯救維新事業的活動。當時，革命黨領袖孫中山、陳少白等人也在日本，並且打算同康、梁合作，共同推翻清朝。但康有為自認為受過光緒“衣帶密詔”，地位畢竟與孫中山等人不同，加之在政治觀點上也存在極大差異。康有為認為，隻要推翻後黨，救出光緒，中國就有希望，故他對陳少白明確表示，他不反對大清。