南京淪陷後，國民政府遷到武漢，武漢成為全國的政治中心。平、津、京、滬和沿海各大城市的各界知名婦女人士和華北流亡女學生雲集武漢，組建了各種婦女抗日救亡團體。“中國婦女慰勞總會”也從南京遷到武漢，在漢口黃陂路女青年會辦公地址辦公，繼續開展募款和慰勞工作。該會在抗戰期間，為前方將士趕製了大批棉被、棉衣、衛生衣、內衣、手套等物品，並委派唐國楨、陳逸雲等趕赴前線慰勞官兵。
抗日戰爭爆發後，華北、華東大片國土淪陷，日軍的飛機每天狂轟濫炸，無數家庭、學校毀於炮火，幸存的兒童大多流離失所，無家可歸，到處流浪，有的甚至被抓到日本去接受奴化教育，中華民族受到了空前的劫難。為搶救民族後代，培育流浪兒童，使其成為抗日力量和有用人才，中共中央長江局婦委鄧穎超與沈鈞儒、郭沫若、李德全、劉清揚、沈茲九等聯絡國民黨、各黨派及社會各界知名愛國人士184人聯名發起籌備戰時兒童保育會。遵循中國共產黨的抗日民族統一戰線政策，鑒於當時國共合作的形勢及宋美齡的特殊地位和“第一夫人”的身份，鄧穎超委托史良、沈茲九、劉清揚三人去見宋美齡，請她出來主持兒童保育工作。
宋美齡一直熱衷於婦女兒童的救亡工作，尤其是兒童的保育工作，她認為這是責無旁貸，因此，對於中共代表的提議，宋美齡欣然應允。她說：我沒有保育兒童的經驗，但可負責籌措經費。
1938年1月24日下午，以鄧穎超、沈鈞儒、郭秀儀、傅國群等為首的倡議者在漢口女青年會舉行發起人會議。會上，推選馮玉祥的夫人李德全為主席，成立了戰時兒童保育會籌備會。經過一個多月的籌備，3月10日下午3時在漢口界限路聖羅以女子中學召開戰時兒童保育會成立大會，宋美齡出席了會議，並在會上致開幕詞。她在開幕詞中說：“今天大家所要討論的兒童保育問題，就是我們婦女界戰時最重要工作之一。換一句話說，也是我們義不容辭的責任。”
她在發言中揭露了日本帝國主義殘害中國淪陷區兒童的罪行，重點強調培育難童的重要性，最後她號召全國婦女要熱心從事兒童保育工作：“我願全國的女同胞們，各盡所能，各出其力，貢獻於這一份偉大的工作，我更願婦女慰勞會和兒童保育會的同仁們，以及全國熱心婦女運動的先進，一致來扶植這一件偉大的工作。”
1938年4月11日，宋美齡寫了《謹為難童請命》的文章，文中，宋美齡慷慨激昂，大力號召全國各界人士為難童捐助經費。她寫道：
我們大家倘回想到自己做孩子時候的情景，父母怎樣愛護我們，家庭團聚在一起是怎樣的安全歡樂，在學校裏讀書又是得到怎樣的智慧和樂趣，現在再看看這群難童，誰不應該搶著去救濟他們，救他們跳出水深火熱的苦難，幫助他們變成有作為的國民，將來也擔負起捍衛國家、複興國家的一部分責任呢？現在，戰時兒童保育會正在進行募款運動，……現在我們請求同胞們，每一個人量力認定幾個兒童的保育費，我們最初的目標想保育兩萬個兒童，將來經費擴大，保育兒童的數目當然也就跟著擴大了。
在全民抗戰的熱潮中，募捐工作很快得到各界人士的熱烈響應和支持，沒過多久，募捐款達到70餘萬元。與此同時，戰時兒童保育會派出一批批工作人員到戰區去搶救難童，將他們轉移到安全的地方，並組織他們進行學習。通過一些教育和文化活動來激發兒童的上進心和愛國熱情，把他們培養成為反抗侵略的小戰士。
2．主持廬山婦女談話會
兒童保育會建立起來後，宋美齡把更多的精力投入到了號召婦女團結抗日，領導婦女運動的工作上去。
1938年的5月20日，宋美齡召集49位來自漢11、南京、福州、香港、昆明、重慶等全國各地的婦女工作者來到廬山牯嶺參加婦女淡話會。她們之中有中國共產黨方麵的鄧穎超、孟慶樹；國民黨方麵的沈慧蓮、唐國楨、陳逸雲等；救國會方麵的史良、沈茲九、劉清揚；基督教女青年會方麵的張藹貞、鄧裕誌、陳紀彝、劉玉霞；還有知名學者、社會名流李德全、吳貽芳、俞慶棠、雷潔瓊、曾葆蓀、勞君展等。