在“剿共”戰爭中，宋美齡竭盡全力，為蔣介石助陣呐喊。她甚至親臨前線，慰勞國民黨官兵，並率領救護兵，指導江西婦女安慰國民黨傷員。宋美齡在“剿共”活動中表現得如此活躍，並不僅僅是因為支持丈夫蔣介石的緣故，如同以後在抗日戰爭中的表現一樣，她在某種程度上體驗到一種使命感。也就是說，宋美齡或許把“反共”視之為自己的一項必須承擔的責任。事實上，她的“反共”情緒的確不是來源於其丈夫蔣介石，而源於自己的政治見解。
早在同蔣介石結婚以前，在“反共”方麵，宋美齡就已經成為蔣介石的知音了。1926年冬，宋美齡同母親和大姐赴漢口探望忙於公務的哥哥宋子文和二姐慶齡，曾有機會接觸蘇聯顧問鮑羅廷，她同鮑羅廷之間多次討論過共產主義和資本主義的本質問題。
當時鮑羅廷以其豐富的學識，痛斥了美國開國曆史的不實之處以及資本主義的弊端，滔滔不絕地講述了共產主義的世界觀和革命方略。宋美齡雖然承認鮑的理論分析不乏真理之處，但那種偏重於集體主義的分析同她在美國的切身感受卻難以吻合。宋美齡在美留學十年，足跡幾乎踏遍每一個州，受到不少善良熱心的美國友人的幫助，這些是她怎麼也難以忘懷的。
她承認鮑羅廷是一位富有自製、魄力和煽動力的蘇俄共運的傑出人物，同時又認為她蔑視人性、冷酷無情，無法接受他的主張和觀點。進而，宋美齡認為蘇俄式的政治理論是不適合於中國的。在她眼裏，中共開展的所有活動都是在執行俄國人的意誌，前途不過是依附於俄國而已，“反共”對她來說便成為理所當然的事了。
1933年10月，蔣介石糾集了100萬軍隊、200架飛機，氣勢洶洶地發動了第五次“圍剿”，重點是江西的中央蘇區，宋美齡陪同蔣介石來到南昌行營。盡管會遇到各種難以預料的危險和困難，宋美齡還是要親臨前線。在給友人的信中，她這樣介紹自己的經曆：
我擔任士兵慰問團的領導，盡心指導江西婦女慰問傷兵。我們要隨軍向腹地接近，生活是艱苦的，但我很高興，我的健康良好，能夠堅持，這樣我就能同他在一起，就能協助他。假如我靜坐家中，等到中國真正實現和平，那麼我們將長期無法團聚，所以我寧願同他在一起……我們雖不得不放棄一些物質享受，但那算不了什麼，因為我倆互不分離，各有工作。
除了跟隨丈夫在前線活動之外，宋美齡還向國外宣傳他們的“剿共戰果”。國民黨軍進入紅色區域後，一路“堅壁清野”，政策十分殘酷。“剿共”總部發出的指示是：紅區壯丁，一律處決；紅區房屋，一律燒毀；紅區糧食除分給“鏟共義勇軍”和運出紅區外，難運的一律燒毀。經國民黨掃蕩後的村莊，瘡痍遍地，一片淒涼。可是，宋美齡在寫給外國友人的信和國外雜誌的文章中卻顛倒是非，硬把國民黨軍隊摧毀村莊、焚燒農田等滅絕人性的罪惡勾當說成是“赤色分子”所為。
在為國民黨軍文過飾非的同時，宋美齡也極力吹捧蔣介石，把這個屠殺革命誌士的劊子手說成是慈善家，是為國為民的大救星。她給美國韋爾斯利女子大學的一位教師的信中，是這樣敘說蔣介石的：
我從我們上一個野戰司令部乘舢板走了四天的路程，於本月九日到了吉安。我的丈夫從不在身邊保留許多衛兵，他總是拿自己的生命去承擔可怕的風險，這是眾所周知的事實。如果我在他身邊，他就比較小心一些，但他常常對我說，一個真正的領袖不能過分憐惜自己的生命，因為過分關注個人的安危，就會降低軍隊作戰的士氣。他說，我們是為國家而戰，因此上帝定將保護我們。如果我們被打死了，還有什麼比戰死更榮耀呢？
事實上，蔣介石的“攘外必先安內”論調和“剿共”政策並不得人心，在國民黨內就有反對的聲音。1933年11月，被調往福建“剿共”的十九路軍在中共合作抗日主張的影響下，就舉起了抗日反蔣的旗幟，發動了震動全國的福建事變。蔣介石震驚之餘，急忙調兵前去鎮壓。1934年1月，宋美齡陪同蔣介石前往福建督戰。不久以後，她在美國《論壇》雜誌上發表《閩邊巡禮》的文章，繼續為自己和蔣介石吹噓。
平息福建事件之後，蔣介石全力“剿共”，國民黨軍在江西的軍事行動取得了很大進度。為配合蔣介石的軍事“剿共”，宋美齡倡議發起了與共產黨政宣工作有對抗作用的“新生活運動”。10月間，又隨同蔣介石視察了西北華北一些省份。就在這時，被圍困的中央紅軍開始了戰略轉移。到1934年底，紅軍主力在作出重大犧牲後突破重圍，向黔、川方麵前進。宋美齡又追隨蔣介石到西南，參加“剿共”和乘機控製西南的謀劃。
1935年初，遵義會戰失敗後，蔣介石在宋美齡、陳誠等陪同下從九江乘船溯江而上前往重慶督師。宋美齡在4月寫給遺族學校學生的信中，詳細描述了一路的自然風光和風土人情。長江三峽的雄、秀、險給她留下了深刻印象。