第一節 藥物的化學結構與藥效的關係
一、藥物理化性質
【考點】藥物的溶解度、分配係數、解離度和官能團對藥效的影響
1.藥物的溶解度、分配係數對藥效的影響藥物要到達受體部位，首先必須能溶解在體液內並被轉運通過多種生物膜。因此藥物必須具有一定的脂溶性和水溶性，即藥物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。通常用脂水分配係數（P）表示這個平衡。
脂水分配係數（P）表示化合物在脂相和水相中充分混合，達到平衡時分子濃度的比值。P＞1，表示化合物脂溶性大；P＜1，表示化合物水溶性大。
藥物化學結構改變對脂水分配係數影響較大，引入親脂性的烴基、鹵原子、硫醚鍵等使分子的脂溶性增加；引入親水性的羧基、磺酸基、羥基、氨基、腈基等使分子的親水性增加。
作用於中樞神經係統的藥物，需通過血腦屏障，應具有相對較大的脂溶性。例如全身麻醉藥中的吸入麻醉藥，麻醉作用與LGP相關，LGP在一定範圍內越大，麻醉作用越強。巴比妥類藥物，LGP在0.5～2.0之間作用最好。因此，適度的親脂性（LGP在一定範圍內）有最佳藥效。
2.藥物的解離度對藥效的影響臨床上使用的多數藥物為弱酸或弱堿，解離度與藥物的解離常數及介質的pH有關係，在體液（pH7.4）中，以離子型（解離形式）和分子型（未解離形式）同時存在。例如下表列出巴比妥類藥物在體液（pH7.4）中分子型（未解離形式）的百分率。
巴比妥酸和苯巴比妥酸為強酸，在體液（pH7.4）中，幾乎百分之百解離，不能透過血腦屏障，所以無活性。苯巴比妥、海索比妥等巴比妥類藥物為弱酸，在體液（pH7.4）中，有近50%或更多以分子型存在，能透過血腦屏障，到達中樞，因此具有活性。海索比妥有近90%以分子型存在，透膜快所以顯效最快。
藥物以未解離的分子型透過生物膜，在膜內的水介質中解離成離子型，以離子型與受體結合，產生藥理作用。因此藥物應有適宜的解離度。
口服藥物需通過胃腸道吸收，介質的pH影響藥物的解離度，對藥物的吸收分布有影響。弱酸性藥物例如阿司匹林，在pH1.4的胃液中解離度小，主要以分子型存在，易透過胃黏膜被吸收。弱堿性藥物例如麻黃堿，在胃液中主要以離子型存在，不易被吸收。而在堿性的腸液中（pH8.4），解離度小易被吸收。季銨鹽類和磺酸類極性大，脂溶性低，在胃腸道吸收不完全，更不易透過血腦屏障。
3.官能團對藥效的影響
（1）烴基：藥物分子中引入烴基，可改變溶解度、解離度、分配係數，還可增加位阻，從而增加穩定性。
（2）鹵素：鹵素是很強的吸電子基，可影響分子間的電荷分布、脂溶性及藥物作用時間。如氟奮乃靜的安定作用比奮乃靜強4～5倍。
（3）羥基：引入羥基可增強與受體的結合力，增加水溶性，改變生物活性。羥基取代在脂肪鏈上，常使活性和毒性下降。羥基取代在芳環上時，有利於和受體的堿性基團結合，使活性和毒性均增強。當羥基被酰化成酯或烴化成醚，其活性多降低。
（4）巰基：巰基形成氫鍵的能力比羥基低，引入巰基時，脂溶性比相應的醇高，更易於吸收。巰基有較強的還原能力，轉換成二硫化物；巰基有較強的親核性，可與α、β-不飽和酮發生加成反應，還可與重金屬作用生成不溶性的硫醇鹽，可作為解毒藥。巰基還可與一些酶的吡啶環生成複合物，可顯著影響代謝。
（5）醚：醚類化合物由於醚中的氧原子有孤對電子，能吸引質子，具有親水性，碳原子具有親脂性，使醚類化合物在脂－水交界處定向排布，易於通過生物膜。
（6）硫醚：硫醚與醚類化合物的不同點是前者可氧化成亞碸或碸，它們的極性強於硫醚，同受體結合的能力以及作用強度因此有很大的不同。
（7）磺酸：磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解離度增加，不易通過生物膜，導致生物活性減弱，毒性降低。但僅有磺酸基的化合物一般無生物活性。
（8）羧酸、酯：羧酸水溶性及解離度均比磺酸小，羧酸成鹽可增加水溶性。羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。
（9）酰胺：酰胺類藥物易與生物大分子形成氫鍵，增強與受體的結合能力。
（10）胺類：胺類藥物的氮原子上含有未共用電子對，一方麵顯示堿性，易與核酸或蛋白質的酸性基團成鹽；另一方麵含有未共用電子對氮原子又是較好的氫鍵接收體，能與多種受體結合，表現出多樣的生物活性。一般的伯胺活性較高，仲胺次之，叔胺最低。季銨易電離成穩定的銨離子，作用較強，但水溶性大，不易通過生物膜和血腦屏障，以致口服吸收不好，也無中樞作用。