1912年的夏天，吳玉章和朱芾煌回到了四川，這時，成渝雙方已經妥協了。袁世凱見吳玉章的心事仍在革命，便急電他回北京。這時，吳玉章正抽空回到了榮縣家裏，接到袁的急電後，他又匆匆地離開故鄉，和朱芾煌一起趕回北京。在四川的時候，吳玉章順便做了一件事情，那就是以留法儉學會名義動員了一批青年到法國去留學。
1913年三四月間，由於袁世凱指使人刺殺宋教仁及善後大借款，從而引發了二次革命。在二次革命中，吳玉章全力促成革命黨人團結討袁。但二次革命很快失敗，四川的討袁鬥爭同樣很快失敗。
由於袁世凱認為四川的反袁鬥爭是吳玉章策動的，因而對吳玉章下令通緝。他在國內待不住了，隻好再度出國，好在公費留學的資格早已取得，北京教育部又有朋友為他辦理一切手續，因此他便於1913年末起程赴法國留學去了。
為了自己的國家和民族，他又一次踏上輪船，到遙遠的西方去尋求真理。
1924年1月，國民黨一大召開，國共合作統一戰線正式成立。1925年，吳玉章加入中國共產黨。在孫中山去世後，他與國民黨左派一道堅持統一戰線，反對分裂。1927年3月11日，在國民黨二屆三中全會上，吳玉章被選任為國民黨中央執行委員會常務委員。
國民革命失敗後，1927年，吳玉章參加八一南昌起義，任革命委員會兼秘書長。1928年到1937年，由黨派往蘇聯、法國和西歐工作，參加過共產國際第七次代表大會。1938年回國後，曆任延安魯迅藝術學院院長、延安大學校長、陝甘寧邊區政府文化委員會主任、中共四川省委書記等職務。在1938年召開的中國共產黨擴大的第六屆中央委員會第六次會議上、在1945年召開的中國共產黨第七次全國代表大會上都被選為中央委員會委員。
1948年2月16日，在河北省平山縣西柏坡主持中央工作委員會工作的劉少奇向中央提議，將晉察冀解放區和晉冀魯豫解放區合並，兩區中央局合並成為華北中央局。為此，他征求彭真、聶榮臻和薄一波的意見，主張：“這兩大解放區完全合並後，即成為關內的基本解放區，發動五千萬人民的統一力量，去支援西北、中原與華北，是不可限量的。”毛澤東在接到劉少奇的電報後，即於2月20日複電劉少奇，要他召集彭真、聶榮臻、陳毅、鄧子恢、康生、饒漱石和薄一波，將兩區合並組建華北局機構，以及創立大黨校、大軍校、大黨報諸問題，做些具體的討論。
1948年5月9日，中共中央發出信件，將晉察冀和晉冀豫兩大戰略軍合並為華北解放區，華北中央局由劉少奇兼任第一書記、華北軍區司令員。同時，還決定在華北人民代表會議召開前，先成立華北聯合行政委員會，由董必武任主席。就是在此次會議上，中共中央決定委托華北局創辦華北大學，以華北聯合大學和晉冀魯豫區的北方大學合並為基礎，同時任命黨的“五老”之一——吳玉章任華北大學校長，範文瀾和成仿吾任副校長。
隨著中央決定的傳達，原在農村參加土改工作的同學陸續返校，而在幫助工人階級工作的同學為華北大學的建立做了大量工作。同年6月，中共中央向中原局、華北局、華東局、晉綏分局、東北局發出了關於華北大學招生問題指示，要求上述各中央局全力幫助華北大學做好招生工作。
1948年7月15日，在河北正定的華北聯合大學在原校召開幹部大會，歡迎華北大學校長吳玉章和教務長錢俊瑞到校。同時北方大學的全體教職工和學員也於下旬到達正定，華北大學實際上已經成立。
在華北大學的成立大會上，吳玉章根據中共中央的批示，指出華北大學的任務是培養革命和建設人才，培養人才必須以馬列主義與中國革命的實踐之統一——毛澤東思想作為指導思想，同時，這也是辦學治校的指導思想。要求畢業生積極參加人民解放戰爭，實行社會革命和搞好城市工作、學會管理城市、發展工商業。最後他提出忠誠、團結、樸實、虛心作為華北大學的校訓。
華北大學成立後，吳玉章根據當時的條件，立足自己，開辦了多種教育形式以滿足當時人民解放戰爭及革命的人才需求，使大學達到相當大的規模。
但是，在學校成立後不久，由於敵機騷擾以及國民黨傅作義擬偷襲石家莊，學校一部分師生疏散到正定鄉下，而校本部也向邢台轉移，吳玉章向中央彙報學校情況而赴中央，學校暫由成仿吾、範文瀾副校長負責。
1948年底，由於華北全境基本解放，平津的解放指日可待，吳玉章由中央返校，召集各部處負責同誌傳達討論入城方針。12月底，華北大學召開隆重慶祝大會，祝賀吳玉章70華誕。為此，中央各位領導紛紛給他發賀電、賀信，稱讚他為在艱難的戰爭環境下，創辦華北大學，為迎接全國解放，向各條戰線培養、輸送了大批幹部。“況有三千諸弟子，東西南北立功勳”，在謝覺哉老人寫給吳玉章的詩句中，高度評價了他為革命辦教育立下的功勞。