正當洪承疇在內院、都察院有所作為的時候，順治十年（1653年）五月二十五日，清廷讓他經略湖廣、廣東、廣西、雲南、貴州等地方，總督軍務，兼理糧餉。這不是一般的調動工作，而是升遷重用。清廷重用洪承疇，同當時江南特別是湖廣雲貴的抗清形勢發展是密切相關的。
自順治五年（1648年）以來，江南的抗清形勢繼續發展，一浪高過一浪，參加的人很廣泛，包括各個階層，而且農民軍、各種義軍、少數民族的起義軍以及南明官軍，常常配合作戰，甚至聯合起來，共同對付清軍。浩大的反清形勢，促使一些降清的明朝將領倒戈，也投入抗清行列。
順治十年（1653年），孫可望、李定國所率領的幾十萬農民起義軍在雲、貴歸附明宗室桂王朱由榔，抗清出現新高潮。
清廷命洪承疇經略五省，是因為洪承疇招撫江南取得很大成果。而今湖廣等省形勢嚴峻，如果洪承疇能平息五省的反清力量，大清江山即基本奠定，中國也基本歸於統一。可知，洪承疇負任之重。應該說，清廷對洪承疇是寄托著重大希望的。
順治帝命洪承疇經略五省，是因為雲南、貴州尚未歸附清朝，湖廣和兩廣雖然逐漸平定，但也還不那麼安寧。為此，需要派人去經略。同時，農民軍與南明各義軍聯合抗清，勢力很大。清朝在統一戰爭中，經濟上也遇到很大困難，消耗了大量的人力、物力。以順治十年的情況看，這年春夏，順治帝曾命人修慈寧宮、乾清宮等宮殿，就先後遭到戶科、都察院官員的勸阻。
後來，鄭親王濟爾哈朗甚至傳集諸王、貝勒、貝子、內大臣、內院大學士以及六部、都察院堂官開會，共同議決奏請暫停宮殿工程，以其錢糧賑濟軍民。這樣一來，順治帝不得不下令停工。同時，他也要求諸王、大臣祭祀飲食都要從儉，還命令富戶捐資。軍事上不能迅速取勝，經濟上又遇到困難，促使順治帝改變策略，即由單純的武力統一，改為剿撫並用的政策。而能承擔此項任務的，在當時來看，可以說非洪承疇莫屬。
因為洪承疇曾經“招撫江南，奏有成效”；而且洪承疇自降清以來忠心耿耿，無論在外在朝，都是盡心盡力做好工作；同時，清初統治者的幾次內部鬥爭或滿漢大臣鬥爭中，洪承疇都沒有卷入；還有，洪承疇為官清正廉潔，練達持重。如此等等，使洪承疇成為最合適的人選，正如順治帝所說“唯爾可當斯任”。順治帝正由於對他信任，因此這次任命同前次不同，不僅給了他很多頭銜，而且也給了他較大的實權，具體表現在：
一、經略五省。這五省是湖廣、廣東，廣西、雲南和貴州，後因早在順治六年（1649年）五月已派尚可喜、耿仲明撫剿廣東，在他們占領廣州之後，令尚可喜和耿繼茂（其時耿仲明已死）同鎮廣東，所以，清朝又將洪承疇經略五省中的廣東改為江西。洪承疇在此五省均有實權，五省的軍事都要聽命於他。也就是說，在這五省內，有關撫剿的事，都由他做主去辦，不用先報請中央，可以事後再向中央彙報。他自己在五省內可以住在任何需要駐紮的地方，還可以隨便到五省的任何地方巡曆。五省內撫鎮以下，都要聽他節製，就是這五省總督在軍事上采取行動，也要向他谘詢，然後才能行動。五省官員的升轉補調，都由他決定，不稱職或不合適的，都由他調補，同時再奏報中央。五省的兵馬糧餉，都由他調撥，如果軍需緊急，沒能及時解到，可就近向鄰省行文取用，然後再報告中央。
二、文武各官，擇取任用。也就是說為經略五省，他可以在中央和地方選將選官。即，他認為驍勇善戰的武將，或是有才幹的文官，都可以選用。這樣，他將不是單槍匹馬的上任，而是可以率領一支幹練的人馬去上任。
三、地位大為提高。順治帝的諭旨和敕書中明確規定：他同藩王和公可以平等會麵商議問題，以賓客禮相見。五省的總督遇軍事上的大事，都要征詢他的意見，然後才能去做。對鄰近各省，如有兵事相關，他可以不通過中央，直接發信給總督、巡撫，讓他們策應。對在京或在其他各省的官員，他需要選用的，聽其選用，吏部和兵部不能阻擋，他需用的錢糧，戶部應當立即投給，不得遲緩留難。甚至包括滿洲兵的留撤，也由他決定，然後再奏報中央。至於降官、降將，更是由他酌量錄用，投降的兵民，由他安置。
從上述內容可以看出，同前次招撫江南相比，洪承疇的權力、地位有了很大不同。前次招撫江南，實際上隻駐守於江南省，對其餘各省，他隻是起到策應和聯絡的作用，沒有實權。
這次就不然了，五省的撫剿大權都在他的手中。前次清廷對他還不甚信任，所以在派他去招撫江南的同時，又派滿洲貴族勒克德渾為平南大將軍，還派滿洲固山額真葉臣輔佐勒克德渾。清廷那時還規定，遇軍事上進止機宜等大事，要與勒克德渾商議，而統領、調遣官兵，要同葉臣及總督、撫鎮等共同行事，遇到關係國計民生的大事，要及時請示中央定奪。也就是說，那時的洪承疇尚沒有獨當一麵的權力和地位，凡事要請示並與滿族大臣商議，得其許可，或是請示中央同意。
而這次卻不然，清廷給了他很大的權力，他可以獨當一麵，不少事可以先行後奏，或邊行邊奏。而且，清廷也沒派滿洲大員來控製或監督他。清廷這次對他如此信任，除了他自己的表現使滿洲最高統治者滿意而外，也與順治帝能重用漢人有關。
這一年，洪承疇已經61歲了，一般來說，封建時代規定的退休年齡是60歲。在退休之年，受到如此重用，他自然異常感激，表示要“盡心竭力”完成撫剿任務。
洪承疇上任後的第一件事，就是使用順治帝給他的擇取文武官員的權限，在北京招兵集將。他先保舉原任大學士李率泰任兩廣總督。李率泰是早年歸降努爾哈赤的明總兵李永芳的兒子，青少年時期跟隨皇太極征戰，多次立功。清軍入關以後，他隨軍南下戰功累累，後因過失降職。順治帝對這個“本當永不敘用”的李率泰，看在洪承疇的麵上，“特允所舉”。他還幾次上書，點名要各地的驍勇兵將。他認為經略五省，目的是“平賊安民”，而“賊”的脅從數量很多，應當采用招撫的辦法。但是，他又認為這些“賊”“負固以久不真剿，必不能成真撫”。
為此，他提出應加強五省的兵力。盡管那時湖南有屢經陣戰的滿洲軍隊和漢兵，但從完成統一重任來看，仍是“力量單薄，難以指揮如意”。他要求從“山陝宣大關遼堪成將兵”中，選擇調取，組成一支人馬。這支人馬“數不求多，惟求其精”。這樣，“既可新遠近之耳目，又可運軍中之臂指”。他認為如果有了這麼一支人馬，方可“調度如意，剿撫中機”。於是他開了詳細名單，指名要各地的勇將，並令這些勇將挑選當地騎兵、步兵幾百名，共同前往湖南。他點名要的武官武將，大多是他在明朝的舊部，像李本深，就是他任薊遼總督時的部將。還有徽州總兵胡茂禎、寧夏總兵劉芳名，都是隨他在軍中多年。福建提督劉忠，是他的舊部。這些人都是“素稱敢戰”，熟悉敵情，加之過去已經跟隨他多年，使用起來自然方便得多。他把點名要的官兵，造了冊，送往兵部。
從各地選調“將兵共一萬一千有零”。他要求各地要認真挑選，選來的兵丁，都要經過他“親自看驗”，如果不符合要求，“雜有老弱”，他將“酌給路費”，讓這些人歸還本營。他還請求順治帝對那些提供精兵的地方鎮將給予獎勵；相反，對那些“虛應故事”，不負責任將老弱也打發來的，給予處罰。
洪承疇從各地征集這支隊伍，對一個地方來說，負擔並不重，多則上千，少則三五百人，但集合起來，就成為一支勁旅。他點名所要的武將，雖然未全都到齊，但大部分都來了。這樣西北之名將勁旅，畢集於他的手下。除了武將，他還挑選了一些清廉的文官，幫助做軍需工作。像寧波府同知王猷著，廉潔而有才幹，洪承疇就挑選他來做支付錢糧的事。還有原江寧府江防同知趙廷臣，為官以清幹著名，後因江寧五府拖欠錢糧，影響到他被革職。洪承疇認為這樣的人不用，很可惜，令他來隨軍支付錢糧。一些大臣也上疏幫洪承疇出謀劃策，像戶部右侍郎王弘祚就上疏，建議對苗族土司采取撫諭政策，對滇黔的土司，宜采取“暫從其俗”的政策，等等。這些建議對洪承疇經略五省，尤其是如何對待這些地區的少數民族，還是很有益的。
順治十年（1653撫）十一月初十日，洪承疇抵達武昌，“凡湖廣、粵西、地利、賊情無不廣詢籌劃”。當時，湖南有大西農民軍孫可望，湖北有大順農民軍郝搖旗、一隻虎，以及李過、高一功等部，他們“或由澧州而犯常德，或截嶽州而犯湘潭”，致清軍腹背受敵。廣西則“處處揭竿”，清軍雖收複桂林，但所屬2州7縣，僅有臨桂附廓1縣，並靈川、興安、全州3州縣為清所有。李定國駐於離桂林不過200裏的脩荔，“日日窺伺”，清軍首尾難顧。據提督線國安塘報：“本年七月二十一日夜，巨賊李定國複寇桂林，職等固守擊賊，皆於萬死一生中幸保孤城。”而且，湖廣與廣西，自順治九年受到李定國北上的重創之後，民人逃亡、田地荒蕪、城市已成廢墟。