抗日戰爭勝利後，任新四軍軍長兼山東軍區司令員，統率華中、山東兩大戰略區部隊，抗擊五十多萬國民黨正規軍向華東解放區的進攻。1947年1月任華東軍區司令員、華東野戰軍司令員兼政治委員，同副司令員粟裕、副政治委員譚震林等創造性地執行“集中優勢兵力，各個殲滅敵人”的作戰方針，在粉碎國民黨軍全麵進攻中，指揮部隊連續取得宿北、魯南、萊蕪等戰役的重大勝利。當蔣介石集中主力對山東實行重點進攻時，又指揮孟良崮戰役，一反先打弱敵後打強敵的常用戰法，出敵不意地殲滅全部美械裝備的國民黨軍主力整編第七十四師。1947年秋，根據中共中央的戰略部署，同粟裕率華東野戰軍主力一部實行外線出擊，挺進豫皖蘇，與劉（伯承）鄧（小平）野戰軍及陳（賡）謝（富治）兵團密切協同作戰，在中原地區大量殲敵，迫使國民黨軍陷於被動地位，對扭轉全國戰局起了決定性的作用。1948年5月除繼續擔任華東軍政職務外，又任中共中央中原局第二書記、中原軍區和中原野戰軍第一副司令員。從同年11月開始，作為總前委的常委之一，參與組織指揮了淮海戰役和渡江戰役，解放了南京、上海、杭州等城市和東南廣大地區。1949年5月起兼任上海市市長。
中華人民共和國成立後，繼續擔任華東軍區、第三野戰軍司令員。指揮部隊解放東南沿海諸島，剿滅國民黨殘餘武裝和土匪，籌建華東空軍、上海防空軍。同時領導上海人民自力更生，戰勝國內外敵人的破壞與封鎖，迅速恢複和發展生產，有力地支援了國防建設和抗美援朝作戰。1954年任國務院副總理，並任中央人民政府人民革命軍事委員會副主席和國防委員會副主席。1955年被授予中華人民共和國元帥軍銜和一級八一勳章、一級獨立自由勳章、一級解放勳章。1958年2月起兼任外交部部長，被譽為中國“元帥外交家”。1966年1月任中共中央軍委副主席。“文化大革命”中受到林彪、江青反革命集團的嚴重迫害，他進行了堅決的鬥爭。1969年3月起，他受毛澤東、周恩來委托，和葉劍英、徐向前、聶榮臻一起，召開了二十三次座談會，全麵深入地分析了國際形勢，向中共中央提出了打開中美關係僵局，開展對外工作新局麵的戰略性建議。他是中共第八屆中央政治局委員、第九屆中央委員。1959年起任第三、第四屆全國政協副主席。
1972年1月6日，陳毅在北京逝世。享年七十一歲。
陳毅的軍事論著主要集中在1996年出版的《陳毅軍事文選》中。另外，他兼資文武，博學多才，還發表過大量的政治、文學論著，尤其擅長詩詞。1977年出版《陳毅詩詞選集》。
《當代中國人物傳記》叢書編輯委員會編輯的《陳毅傳》於1991年出版，《陳毅年譜》於1995年出版。