明帝希望立馬明德為皇後。但是她一沒生子，二沒有家族勢力，若貿然立為皇後，容易引起其他育有親生兒子的妃嬪家族的非議反對。於是，在即位為帝三年的時間裏，東漢王朝都沒有冊立正式的皇後。
永平三年的春天，新帝劉莊為父守製的時間也滿了，再不立皇後可就說不過去了。天子無私事，皇帝沒有正妻，就是天下沒有國母。這是影響國體的大事。免不了就有相關部門上奏明帝，要求冊立皇後。
這時的明帝後宮，生育了皇子的妃嬪至少有三人，除了賈貴人，還有兩位妃嬪生育了千乘哀王劉建和陳敬王劉羨。除此之外，還有一位陰貴人。雖然她此時尚未生育皇子，但她是皇太後陰麗華家族的女孩兒，與劉莊是表兄妹之親。
劉莊想立馬明德，又找不著合適的由頭，因此他一直沒有頒下立後的詔書。這時，太後陰麗華開口了：“馬貴人德冠後宮，宜立為後。”
一句話，一錘定音。皇太後發了話，誰還敢反對？明帝三年二月甲子日，馬明德被冊立為皇後，她的養子劉炟同時被冊立為皇太子。
成為皇後的馬明德，雖貴為後宮之主、一國之母，卻依然樸素平和、不事張揚，深得明帝和眾妃嬪敬重。
公元75年，48歲的漢明帝劉莊去世了。劉炟即位為東漢第三任皇帝，馬明德成為皇太後。按照國家規定，皇帝去世後，他生前的妃嬪除了隨兒子一起生活的封國太後之外，其他無子女的都要一律遷居南宮守寡。為了表示對共同生活了多年的姐妹們的惜別之情，馬明德下令，賜諸貴人每人佩王赤綬、使用安車駟馬、白越布三千端、各色帛二千匹及黃金十斤。
送走諸貴人之後，馬明德親自為丈夫撰寫起居注。在撰寫的過程中，她特地刪去了自己兄長馬防侍帝疾的內容。劉炟對母親的決定不解，為舅父抱屈：“舅舅不分白天黑夜地服侍先帝近一年，如今未受嘉獎，反倒連辛苦之勞都要被抹去，母親這樣的決定，是不是有點過分了？”馬明德解釋道：“我不希望讓後世的人知道先帝對外戚如此親近，以至效仿，所以才會做出這樣的決定。”
章帝很清楚自己並非馬皇後的親生兒子，但是卻很感激養母對自己多年的養育，他打心裏覺得自己的母親就是馬明德。因此，雖然他登基為帝，賈貴人仍然僅僅是以先帝嬪禦的普通身份在南宮生活而已，賈氏族人也沒有誰享受尊榮富貴。為了表達對養母的感恩之情，章帝一即位，便想要為馬家的三位舅父晉位侯爵。馬明德婉言謝絕了兒子的好意。
馬明德拒絕晉封家族，在很多人看來不過是官樣文章。因此，“揣摩上意”的官員們仍然不斷地向章帝上疏，請求加封馬太後家族。
就在馬明德第一次謝絕晉封的第二年夏天，天下發生了大旱災。大臣們立即上奏章帝，說天下之所以大旱，是因為馬家未能得到升封上天不滿所致。要想解決大旱，一定要加封馬太後家族才行。這麼明顯的胡說八道，章帝想必不是不清楚，但這番言論倒頗中他晉封舅父的下懷，便打算將錯就錯。
然而馬明德卻不願意。她毫不留情麵地頒下了一道詔書，大意是：“凡是提出要對外戚封爵的人，都是想獻媚於我和皇帝，想要從中取得好處。天不作美以至大旱，跟太後家族封爵有什麼關係？漢成帝時，王太後一家子都封了，難道就有好年景？外戚勢力太大，容易擅權亂政乃至顛覆國家，這是前朝的前車之鑒……”
馬明德措辭非常嚴厲地再一次拒絕了封晉馬氏家族的可能。章帝看了母親這道詔書，不禁慨歎不已，再次向母親求情：“舅父封侯的製度，與皇子封王同樣重要。母親雖然用心良苦，難道就要讓我做不孝順舅父的皇帝？何況舅舅中，一位年老，兩位患病，假若有任何一位在未得封爵之前便有個三長兩短，我這個外甥連補過的機會都沒有了。”
馬明德聽了兒子的申訴，考慮之後回答說：“我並不是不顧惜兒子的名聲，但是馬家沒有為國家立下特殊的功勞，如今又天逢大旱，百姓生活困苦，我為此日夜擔憂不得安寧，這樣的時候卻要來封賞外戚，有違我的心意，並不是孝順我。如果一定要封賞，必須等到風調雨順、邊境安寧、政務通順的時候。”
章帝即位四年後，果然其年旱澇之災俱無，五穀豐登，邊境也平安無事。大喜過望的章帝立即決定晉封三個舅舅為列侯。
馬廖、馬防、馬光兄弟成為侯爵之後，馬明德特地召見了他們，勸他們從過於招搖的外戚身份中引退。三兄弟聽從了馬明德的主張，上疏請求辭去公職，以侯爵身份歸家安享晚年，不再執掌任何權柄。
章帝無奈，也隻得接受了母親的安排。
除了嚴格約束外戚，馬明德凡事都嚴於律己。
新平公主家的仆人不小心引發火災，禍延皇宮，燒掉了皇宮北閣後殿。馬太後認為火能從外燒到內，是因為自己這個後宮之主疏忽大意造成的，為此鬱鬱寡歡。當時正是拜謁光武帝與陰麗華的原陵之時，她認為自己沒有盡到兒媳的本分，愧窺見公婆陵寢，這年便不曾前往。