亞裏士多德在呂克昂學而不厭，教而不倦，仰觀俯察，勞心苦思，在對自然本質和人生奧秘的玄思中，享受著他孜孜以求的“與神相接近的”的生活。但是，好景不長。公元前323年，橫戈馬上、東征西戰的一代霸主亞曆山大在巴比倫猝然病逝。念念不忘其民主和自治的雅典人民聽到亞曆山大去世的消息，歡呼雀躍。他們立即召開公民大會宣布獨立，還把流放到埃癸那島的德謨斯提尼接還雅典，奉為領袖，再次掀起了反馬其頓的怒潮。
亞裏士多德首當其衝，成為攻擊對象。這其實是不公平的。
亞裏士多德一心求知，極少過問政治。偶爾為之，也總是利用他和馬其頓的關係為雅典謀福利。例如，公元前337年，由於他的斡旋，馬其頓軍兵臨得爾斐而不戰，使希臘這塊“聖地”得以保全。雅典人民為此給他立了一塊碑。上麵寫道：“他為增進雅典人民的利益而與菲力浦王周旋，對他們作出了貢獻，……為城邦作出了出色的服務。”亞裏士多德在《政治學》中推崇城邦製和民主製，並認為城邦最好不要超過十萬人，這與亞曆山大帝國的理想顯然格格不入的。由於政治趣味不相投，再加上亞裏士多德的侄兒加裏斯塞納斯隨亞曆山大東征，由於反對亞曆山大接受波斯習俗而被後者所殺，所以，亞裏士多德與這位學生的關係也日益冷漠。然而，雅典人民不理會這些，他們容忍不了亞裏士多德與菲力浦、亞曆山大以及馬其頓駐希臘總督安提帕特的交情，把他看作是馬其頓的間諜，給他立的碑被打碎了，並扔在一口枯井中（這塊碑已為近代考古學家發現）。
與此同時，雅典人還給他羅織了一個“奉承僭主，不敬神明”的罪名，向公審法庭提出指控。證據是亞裏士多德為僭主赫爾米亞在得爾斐立像並撰寫挽聯，赫爾米亞是亞裏士多德的同學。柏拉圖去世後，就是他邀請亞裏士多德到自己做僭主的阿索斯城訪問和居住的。赫爾米亞出身奴隸，而且由於政治上的一些原因，他在古代一直聲譽不佳。但是，他對朋友卻肝膽相照，對亞裏士多德的學術活動提供了極大的幫助。後來他由於被內奸出賣而被波斯人俘虜，受盡酷刑而死。亞裏士多德為紀念他們之間的友情，就在得爾斐給他立了像並寫了挽聯。沒想到這卻成了亞裏士多德“不敬神明”罪的“鐵證”。“不敬神明”這一罪名在希臘似與中國的“莫須有”相似。阿那克薩哥拉說了一句“太陽是燃燒的石頭”，就被指控為“不敬神明”，幸得伯利克裏的保護而過關。蘇格拉底倡導新的思想方法，要求人們關注自己的內心，也被指控為“不敬神明”（外加一條“敗壞青年”），結果處以死刑，飲鴆而亡。現在它又落到了亞裏士多德頭上。
亞裏士多德麵臨這種形勢，預感到蘇格拉底的悲劇會在自己身上再現。為了自己的生命安全，不使雅典人對哲學第二次犯罪（第一次就是處死蘇格拉底），他把呂克昂的事務交給泰奧弗拉斯托斯，揮淚離開了雅典，離開了自己一手創辦的呂克昂學校，離開了終日相伴的朋友們和學生們，來到優卑亞島的卡爾基斯城，棲身在他母親留下的老屋中，終日憂鬱，惆悵不已。同年底，安提帕特借援軍之力，大敗反馬其頓聯軍，穩定了局麵。但是，亞裏士多德卻未能再返雅典了。遭此變故，他的身心蒙受了巨大的打擊，不幸得病，於公元前323年在卡爾基斯去世，享年63歲。