萬曆九年夏天，57歲的張居正病倒了，自知已到了退下來的時候。頭一年，他已屢次上書申請退休，但神宗堅持不許，數次慰留。無奈他隻得肩負重任繼續支撐。事實上，時局也不容許他休息，清丈田畝的計劃還未最後完成，向全國推行一條鞭法的詔令才剛剛發出，北部邊疆仍需時時警惕，邊將的更替要他去協調。
萬曆十年二月，居正上疏請求免除自隆慶元年至萬曆七年間各省積欠的錢糧，以完成多年宿願。自萬曆初年行考成法以來，國家財政有了良好的基礎，現在已是休養生息的時候了。當初張居正是嚴厲追收積欠稅糧的主持者，現在他又申請免除積欠錢糧，與民休息，這是他量入為出的理財原則的體現。
就在這時，張居正又病倒了。但他仍請假在家辦公。內閣事務由張四維、申時行代理，但是稍為重要的公事，他二人還是到張居正病榻前請示。萬曆十年（公元1582年）六月，張居正兩次上疏懇請退休，還歸鄉裏，“伏望皇上憐臣十年拮據盡瘁之苦，早日賜骸骨，生還鄉裏，如不即死，將來效用尚有日也。”但是悲切的懇求沒有打動神宗。六月二十日，昏迷數日的首輔張居正在北京寓所辭世而去，未能實現他生還江陵故裏的願望。彌留之際，神宗向他允諾：“先生功大，朕無可為酬，隻是看顧先生的子孫便了。”
死後的排場，神宗為他安排得很周到：下詔罷朝數日致哀，追封張居正為上柱國，賜諡文忠公。司禮太監監護喪事，內閣大臣、錦衣衛指揮護送靈柩歸葬江陵。
然而世事多變，隆隆聖恩轉瞬間已為風刀霜劍代替。張居正屍骨未寒，時勢已然驟變，話得從頭說起。
隆慶六年（1572年）六月，張居正踏上首輔之路，從那時起他開始將孕育多年的政治主張付諸實踐。推行這些政治措施需要政權力量的保護，這是張居正從政多年的經驗。為此，有三個重要的人物，要他去應付：皇貴妃、司禮監掌印太監馮保、神宗皇帝。
花費了許多的心思和周折，張居正處理好了同皇貴妃和馮保的關係，保證了改革的順利進行。張居正應付好了兩個成人，卻在應付10歲的小皇帝時為自己身後的波折埋下了種子。皇貴妃李氏對張居正給予充分信任，她不允許兒子不聽張居正的話。不足10歲的神宗在張居正的安排下已擔負了繁重的學習課程。張居正對神宗要求極嚴格。一次，神宗朗誦《論語》的時候，不小心把“色勃如也”讀作“色背如也”，在旁站著的張居正厲聲說：“應當讀作‘勃’字。”神宗嚇了一大跳。一次進講官寫好太祖的《大寶箴》作為神宗的習字帖，張居正說：“這一篇文章和君德治道，都很重要。皇上不僅要摹寫，還要能背誦；不僅要背誦，還要能講解。”過了幾天，神宗把張居正召來，高高舉起《大寶箴》交給居正，當著居正的麵把《大寶箴》全文高聲背誦一遍。