190年曹操舉兵，曹休改變姓名轉至荊州，又從小道向北回到家鄉，見到曹操。曹操對左右說：“這是我家的千裏駒啊！”讓他與曹丕住在一起，像親兒子一樣對待。曹休經常跟隨曹操征伐，曹操讓他統領虎豹騎做警衛工作。
215年劉備派將軍吳蘭屯下辯，曹操派曹洪前去征討，讓曹休為騎都尉，參與曹洪的軍事。曹操對曹休說：“你雖是參軍，但其實是主帥。”曹洪也聽到了這個命令，也把事務委托給曹休處理。劉備派張飛屯固山，欲截斷曹軍後路。眾人狐疑，議論紛紛，曹休說：“如果敵人真要斷我們後路，應該伏兵潛行。如今先張聲勢，則表明他們不能做到。應該趁敵人的軍隊沒有集結，趕快攻擊吳蘭，吳蘭被擊破，張飛自會撤走。”曹洪聽從了這個建議，進兵攻擊吳蘭，大破之，張飛果然撤走。
219年曹操從漢中撤出，諸軍還於長安，曹休被拜為中領軍。
220年曹丕繼王位，曹休升為領軍將軍，參照前後功勞，封東陽亭侯。同年，夏侯敦病逝，曹休升為鎮南將軍，假節都督各處軍事，魏文帝曹丕親自送行，下車與曹休握手告別。孫權派遣將領屯於曆陽，曹休到，擊破之，又別遣部隊渡江，燒毀敵人蕪湖營寨數千家。戰後曹休升為征東將軍，領揚州刺史，進封安陽鄉侯。
222年曹丕征東吳，以曹休為征東大將軍，假黃鉞，督張遼等及諸州郡二十餘軍，擊破孫權大將呂範等於洞浦。戰後曹休被拜為揚州牧。
226年魏明帝曹睿即位，曹休進封長平侯。吳將審德屯皖，曹休擊破之，斬獲吳德的首級，吳將韓綜、翟丹等先後率眾投降於曹休。曹休增邑400戶，連同先前的共2500戶，升為大司馬，仍然都督揚州。
228年魏國兩路征吳，司馬懿從漢水下，曹休率軍向尋陽。吳將周魴偽降誘敵，曹休輕信深入，被吳將陸遜擊敗，損失萬計。曹休退還至石亭，軍夜驚，士卒亂，棄甲兵輜重甚多。曹休上書謝罪，曹叡派屯騎校尉楊暨去慰問，禮遇賞賜更加優厚。不久曹休背生惡癰而死，諡曰壯侯，兒子曹肇繼嗣。”
思來想去，張浪還是決定犧牲曹休，因為綜上所述，夏侯家的夏侯敦和夏侯淵之所以受到曹操的重任，不僅僅是因為姻親關係和同鄉關係在古代，同鄉關係被認為是一種非常重要的人際關係，很被人們看重），還在於他們自身有相當的政治或軍事才能。而這一點正是曹休所欠缺的。。
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