此役，是鄭成功舉旗抗清十年來，一次規模最大的敗仗。
廈門大捷
七月二十四日，鄭軍水師由黃安率領，在退卻中發揮了重要作用。一麵殿後，掩護官兵撤退，與追擊的清軍交戰；一麵從水中救活數千官兵。鄭軍由於較有秩序地退卻，從而保存了部分實力，為重整旗鼓準備了條件。
兩天後，鄭軍將士分別從水路和陸路退至鎮江。鄭成功清點人數時，發現不見大將甘輝、萬林、林勝、陳魁、張英、藍衍，副將魏標、樸世用、洪複，戶官潘庚鍾，儀衛吳賜等返回，深深歎道：“是我欺敵之過，非爾等之罪也。”又說：“然勝敗乃兵家之常事，亦何慮焉！”表示了自我悔過的哀痛和敗而不餒的決心。
鄭軍在鎮江稍事整頓三天，重新編組隊伍，命將嚴加管束。七月二十八日，一切撤退工作大體就緒，鄭成功命黃安、吳豪率水師殿後，放棄瓜州、鎮江，有組織、有秩序地駛出長江。上述活動，有條不紊。哪裏像是一支敗軍，儼然就是一支凱旋而歸的勝利之師，這裏又表現了鄭成功的不凡膽魄和傑出軍事才能。鄭成功此次出師北征，為時一年之久，曆盡千辛萬苦。他自始至終不為暫時的困難所嚇倒，也不為一時的損失而氣餒，更不為一次的敗仗而灰心喪氣，充分表現了非凡的英雄氣概。
八月初八，鄭軍撤至崇明港。鄭成功為了進一步尋找甘輝等將士的下落，欲取崇明島作為老營。但官兵無意戀戰，周全斌亦建議：“不如暫回歸汛休養，號召精銳，候明年再進長江。”鄭成功采納了此策，遂下令班師。為了緩和清軍的進擊，鄭成功再次派人前往北京“和議”。九月初七，鄭成功返回廈門，結束了為期13個月的數千裏北征。
由於鄭成功兵敗南京，進駐蕪湖的張煌言的歸路被切斷了。他被迫引舟逆江而上，在銅陵被清軍擊敗，無奈毀舟登岸，輾轉數省來到浙江天台，召集亡散餘部，再作計議。
一場震驚朝野的延平王北征，至此完全失敗。戰後，清廷嚴厲追查迎降鄭軍的州縣吏民，株連被殺者無數，江南士民盼望恢複之心火，從此泯滅了。
鄭成功回到廈門的同時，清順治帝任命的安南將軍達素，率領增援江南的重兵也向福建開來，欲會同閩浙總督李率泰等規取廈門。鄭成功派往北京“和議”的使者也返回廈門，稟報清廷斷然拒絕議和。這樣，又一場決定生死存亡的決戰，馬上就要降臨到鄭成功頭上。
鄭成功來不及總結長江之役的經驗教訓，也來不及評定南京兵敗的功罪。隻是他本人深感有負永曆帝的重托，特派使者去西南拜見永曆帝，引咎自責，自貶王爵，僅用“招討大將軍印”。然而，這時，永曆帝的軍事支柱李定國兵敗西南，永曆帝被迫逃入緬甸了。
順治十七年（1660年）三月，清安南將軍達素到達泉州前線，會同總督李率泰、提督馬得功、叛鄭的海澄公黃梧和總兵施琅，準備向廈門、金門兩島發起大規模進攻。
在大敵壓境麵前，由於兵敗南京大傷元氣的鄭軍官兵，士氣低落，畏怯交戰，甚至有的逃跑，有的投敵。左衝鎮黃安為此建議鄭成功：“定製束兵，以一體統，同仇敵愾，貴在和眾。”鄭成功采納此策，向官兵發出通令，一麵周密部署防守，一麵鼓舞士氣。鄭成功指出：“清軍舍棄弓馬之長技，而與我軍爭衡波濤舟楫之間，必然勝在我方，敗在敵方。”鄭成功還采納周全斌的建議，對南京之役各鎮將的功過予以公布，有的升遷，有的降職，有的戴罪立功，對陣亡的將士擇吉日祭奠，表彰其“為國盡忠而死”。一時間，賞當其功，罰當其罪，人心方定。鄭成功又特設一項新的獎格，不論官兵凡有功者，皆按賞格獎勵。從此，士氣振作，一心一意殺敵立功。