在篡奪國家權力的初始階段，趙高不得不借助於丞相李斯，甚至與他合謀。然而，當趙高自覺得羽翼日漸豐滿的時候，李斯便成為他篡奪國家最高權力的障礙。善於搞陰謀詭計的趙高設計陷害李斯，李斯便中了圈套而落網。
趙高察知李斯想要向二世進諫，便心懷鬼胎地向李斯說：
“關東地區的群盜日見增多，現今聖上卻急於征發更多的徭役修建阿房宮，聚斂狗馬一類的可供玩好之物。臣想要進諫，因為地位低賤而未上言。這正是君侯應當說的大事，為何不勸諫聖上？”
“是這樣啊，我想就此而進諫已是很久了。現在聖上已不再臨朝問事，深居宮中，我有話要說也無人給傳達，想要麵見又無有機會。”李斯答。
“君侯果真想勸諫，請允許臣為您尋找一個適當的機會。”趙高的這句話，正是他誘使李斯墜入法網的圈套。當二世在宮中與嬪妃們玩樂得正高興的時候，趙高派人通知李斯說：
“聖上此刻閑居無事，可以入宮奏事。”
李斯到宮門交上請求接見的名帖，二世見丞相前來，便不得不令嬪妃們退下，準備接見李斯，但心裏很不高興。趙高總是選擇二世與嬪妃們玩得高興的時候通知李斯入宮奏事，多次如此，二世便在宮中麵對趙高發泄自己的怨恨，說：
“我平時有很多閑暇的時候，可丞相總是不來。我剛剛想要玩樂一會兒，丞相卻偏偏來宮奏事，這豈不是輕視我嗎？”
在一旁侍立的趙高見二世如此言語，便趁機說道：
“果真如此那就危險了！丞相參與了在沙丘的謀劃，今陛下已立為帝，而丞相的富貴又無法再增加，他的意思是想分地稱王吧。況且陛下如果不問臣，臣是不敢談下麵這件事的。丞相的長子李由任三川郡郡守，楚地的盜賊陳勝等都是丞相家鄉鄰縣的人，所以楚盜才得以公行天下，路過三川郡時，李由守於城中而不肯出擊。我還聽說李由與盜賊之間有書信往來，不知果真是否如此，因而未敢向聖上稟報。況且丞相居於宮外的三公之府，權勢重於陛下。”
二世認為趙高講得很對，想要立案審問李斯，又擔心情況不夠確實，便派人立案調查三川郡守李由與盜賊私通的情況。
李斯聞聽二世派人調查長子與盜賊私通，這才如夢方醒，知道向皇帝進行勸諫以來一些蹊蹺的事情是趙高從中設計陷害自己，決定麵見二世。當時秦二世在甘泉山的離宮觀看摔跤和說唱滑稽劇的表演，李斯未被接見。於是，李斯上書對趙高進行攻擊說：
“臣聞知：臣比擬於君，與國君勢均力敵，無不危害於國；妻妾比擬於丈夫，無不危害於家。今有大臣於陛下麵前擅專利害，與陛下無有不同，這是極大的不利。當年子罕於宋國為相，親自主管刑罰，威行國內，終於弑宋桓侯。田常為臣於齊簡公，於國內爵位最高，私家財富與公室相等，又向百姓施以恩惠，下得百姓之心，上得群臣之舉，終於弑簡公於朝，篡奪齊國政權，這都是天下無人不知的。現今趙高有邪惡放縱之誌，反叛之行，猶如當年子罕為宋相，田常為臣於齊，兼行子罕、田常篡逆之道而劫奪陛下的威信。陛下如不及早圖謀，恐怕趙高要發動變亂。”
二世看過李斯的上書，半信半疑地對李斯說道：
“怎麼會是這樣？趙高原不過是一個宦官，但他不因環境安樂而放肆，為所欲為；又不因危難而改變忠誠之心，潔身修善，以至於達到今天這種地步。他因忠誠而受到提拔，以誠信而忠於職守，朕確實以他為賢臣，而君侯卻對他表示懷疑，這是何緣故？況且朕年少失去先帝，缺少見識，又不熟悉安國治民之事，而君侯又已年老，恐怕早晚要失去治理天下的能力。在這種情況下，朕不把國事委托於趙高，又有誰能堪擔此重任？況且趙高為人精明清廉，強而有力，下知人情，上適朕心，君侯不要對他有所懷疑。”
“不是這樣。趙高原不過是一個賤人，不識於道理，貪得無厭，求利不止，地位與權勢僅次於君主，而他的欲望又無窮止，臣因此說目前的形勢甚是危險。”盡管李斯如此揭露趙高篡權的野心，無奈趙高早已取得了二世的信任。二世擔心李斯殺害趙高，私下把這一切都告訴了趙高。趙高對二世說：