敵人狂妄地叫囂，要在48小時內將中原我軍部隊一舉包圍全殲。
按照預定的計劃，中原軍區主力分北路軍、南路軍兩路向西突圍，其他部隊分別在東、西、北線行動。由李先念、鄭位三、王震率中原局、中原軍區機關及第2縱隊第13旅、第15旅45團、第359旅和幹部旅（含中原軍區警衛團）為北路軍（右翼）；由王樹聲等率第1縱隊第2、3旅為南路軍（左翼），向西突圍。陳先瑞和旅長王海山率第15旅（缺45團）隨第1縱隊行動，計劃過平漢路後，於唐河以南之祁儀鎮再歸還建製。由皮定均、徐子榮率第1縱隊第1旅在原地抗擊，掩護主力向西突圍，爾後向東轉進。
大規模的突圍行動開始了。陳先瑞與旅長王海山率15旅直屬隊和第44團隨第1縱隊一直往西，一路上，連續遭到國民黨軍隊的瘋狂阻擊和攔截，陳先瑞率部頑強抗擊，邊戰邊突，於7月13日渡過襄河。24日，中央軍委向南路突圍部隊發來祝賀電報，並指示南路軍在長江以北、襄河以西以南廣大區域實行機動靈活作戰，各個殲滅敵人，發動民眾建立根據地。
向西突圍的北路軍，在李先念、鄭位三、王震的率領下，在“七一”之前越過平漢鐵路封鎖線，一舉突破敵內層包圍圈，後又數度粉碎敵軍的追堵合圍計劃，直抵陝南，開始創建豫鄂陝革命根據地。至7月底，中原軍區各路突圍部隊都先後實現了戰略轉移，並已肩負起在外線繼續牽製敵人的重任，標誌著中原突圍戰役勝利結束。
中原突圍戰役，是中央軍委和毛澤東主席在重大曆史轉折關頭作出的重大戰略決策。中原突圍雖然有損失，但基本力量保存下來了，而且打亂了敵人的作戰部署，殺傷了大量敵人，調動和牽製了國民黨軍30多個旅，有力地配合了華東、華北、西北等解放區的鬥爭。
1946年8月4日，延安《解放日報》發表頭條新聞並配發社論說：“中原突圍這一令人興奮的消息，證明了人民軍隊是不可戰勝的力量。在求和平、求團結、求生存的鐵的意誌麵前，反動派的包圍、阻擊、襲擊、困擾，種種殘忍陰謀，顯得何等無能……”美國新聞記者史沫特萊驚奇地說：“你們的成功，我一定要告訴全世界人。”
陳先瑞率領15旅在中原突圍過程中，先後遭到國民黨軍十幾個旅的圍追堵截，戰士們不怕犧牲，英勇轉戰，分別在鄂西和豫鄂陝邊站穩腳跟，創建了根據地。
1946年9月，中原局指示鄂西北軍區，將陳先瑞率領的15旅轉移到陝南，歸入第2縱隊建製。按照這一指示，鄂西北軍區決定由陳先瑞先率一個大隊去豫鄂陝軍區，第15旅待後行動。9月24日，豫鄂陝邊區黨委擴大會議在商縣封地溝西溝老院召開，宣布邊區黨委和軍區正式成立。陳先瑞為軍區副司令員兼參謀長。陳先瑞率隊於10月初到達豫鄂陝邊區。10月8日，鄂豫陝邊區黨委在汪鋒書記主持下於陝南蔡川上莊坪召開會議，對黨委和軍區的工作進行了安排，並對下轄的五個地委和分區領導人作了調整。陳先瑞分工到第1和第5軍分區指導鬥爭。
在新的形勢下，陳先瑞按照中央和西北局的指示，抓緊恢複聯係陝南、關中地區黨的組織，依靠地下黨組織在國民黨部隊和地方武裝中開展工作，同敵人進行武裝鬥爭，在陝南山區創建遊擊隊和根據地，同時創建鄂豫陝根據地。
中原突圍部隊到達豫鄂陝邊區後，尚未來得及休整，即遇到敵人向鄂豫陝邊區的全麵“圍剿”。
蔣介石電令胡宗南、程潛、劉峙，調集各部兵力，分別對我新創的根據地進行“清剿”。陳先瑞率領分區部隊、地方武裝和廣大人民群眾，按照李先念等領導製定的作戰原則，開始了反“清剿”鬥爭。
陳先瑞率領的部隊，經過長途奔襲的突圍之後，由於戰鬥頻繁，部隊經常日夜行軍，飲食極度困難，整天吃不到一頓飯，常常找不到糧食和油鹽菜；穿的也極其困難，尤其鞋子破損厲害，無法修補，行路不便；缺醫少藥，傷病員無法得到及時治療，部隊體力虛弱，減員不斷。所以，反“清剿”鬥爭開始後，陳先瑞看到部隊麵臨的最大困難就是吃和穿的問題。
當時正值秦嶺山區進入冬季，天氣寒冷，敵人對根據地封鎖禁運，部隊的食物和衣服成為嚴重困難。陳先瑞號召戰士們，率領當地政府和群眾，冒著敵人封鎖禁運的危險，買土布、買棉花，動員婦女組織起來，為部隊縫軍衣，做軍鞋。使部隊基本穿上了棉衣，保障度過嚴寒的冬季。同時做當地開明士紳工作，對地主豪紳進行打擊和教育，以此為部隊集糧，解決部隊吃糧難的問題。
在解決糧食和冬衣困難的同時，陳先瑞組織各部隊開展反“清剿”軍事行動。各軍分區部隊都打了一些大大小小的勝仗，到10月底，取得了反敵第一次“清剿”的勝利，豫鄂陝邊區革命根據地得到鞏固和發展。
第一次“清剿”失敗後，敵人又發起了更大規模的“清剿”行動，國民黨軍隊先後調集9個正規旅和17個保安團，向我豫鄂陝根據地發動第二次“清剿”。敵人主要采取分區“清剿”和反複“掃蕩”的戰術，對我邊區實行經濟封鎖，摧毀我生存條件，企圖困我軍於死地。敵軍所到之處，大肆搶掠糧食，封鎖交通，實行慘無人道的恐怖政策，並安插據點，修築碉堡，移民並村，企圖將我根據地一塊一塊地吃掉。
陳先瑞在邊區黨委的領導下，和邊區軍民一起，與敵人進行了堅決的鬥爭。陳先瑞和軍區其他幾位領導分別到各軍分區去指導鬥爭。陳先瑞具體分工到第1和第5軍分區指導鬥爭。
陳先瑞到第1、第5分區後，首先組織召開了兩個軍分區幹部會議，提出了鞏固已建立的政權，擴大遊擊根據地，進行反“清剿”的具體鬥爭策略。在分區機關成立了反“清剿”指揮所，抽出一批幹部加強基層戰鬥部隊，派幹部突擊糧食征收及分散密藏工作。麵對敵人殘酷的軍事“圍剿”、經濟封鎖和惡劣的自然環境，陳先瑞采取機動靈活、避強擊弱等遊擊戰術，毫不動搖地同敵人展開鬥爭。在人民群眾的支援下，給敵以狠狠的打擊，有效地保存了自己，使敵人的“清剿”計劃難以實現。
1947年1月8日，豫鄂陝邊區黨委、軍區正式組建野戰縱隊，其主要原因是，在敵人的反複“清剿”下，根據地日益縮小，部隊活動逐漸困難，原來相對穩定的局麵已經打破，分散兵力進行鬥爭已不能殲滅分散之敵。邊區黨委決定，第2、第3、第4分區主力5000餘人為第一野戰縱隊，部隊即向南召、魯山地區挺進。為使內外線作戰能機動配合，各軍分區在內線的部隊由陳先瑞和韓東山統一指揮，向西行動，牽製敵人。2月4日，邊區黨委根據中央指示，決定將軍區主力撤至黃河以北休整，留遊擊隊堅持內線鬥爭。
1947年2月14日，陳先瑞和韓東山帶軍區、行署留在內線的機關和幾個分區的內線部隊在河南盧氏縣與陝西商縣一帶活動。這時，按照上級指示，陳先瑞和韓東山迅速把內線部隊集結起來，組成第二野戰縱隊，準備北渡黃河。陳、韓率已集結的部隊1000餘人，沿著第1野戰縱隊北渡的路線，日夜兼程，經上戈、洛寧、韓城等地進至澠池藕池，爾後迅速從千秋鎮過隴海路，直奔黃河南岸渡口。