牛頓一生的絕大多數時間都在挑戰科學難關。根據專家考證，1692年因失火燒毀的《化學》手稿，也是一部科學巨著，如果不被燒毀的話，牛頓的頭銜上麵，可能會有一個“化學家”的稱號。
牛頓懊惱極了，幾乎一個月晝夜不停，他開始重新撰寫《光學》手稿，至於《化學》，他再也沒有精力去管它了，以後也沒有再管。
但是，由於長期的各種因素的積聚，這位巨人再也支持不住了，終於精神崩潰了。長年累月的科研工作，尤其是18個月撰寫《原理》那緊張的日日夜夜，嘔心瀝血在《原理》出版過程當中和胡克的爭論以及《原理》出版之後由於不被理解而遭到各方麵的批評、指責和攻擊，使他為了辯論而大傷腦筋。
從1692年9月開始，牛頓連續五夜不眠，吃不好，睡不香，精神紊亂，情緒激動，總是為一些小事而大發脾氣。一時明白一時糊塗，行為怪異，並懷疑他的朋友們都拋棄了他，妄想迫害他、折磨他。
在眾多朋友的關心和幫助下，經過幾個月的治療和調養，牛頓漸漸恢複了健康，頭腦也清醒起來。他給朋友們寫信對病中的失禮表示歉意，然後集中精力，再次全身心地投入到他的研究工作之中。
牛頓著手改進他的月球運動的理論，並寫信給弗蘭姆特斯，希望他把天文觀測的最新數據寄給他；他還為《原理》的再版做了補充和修改；他一有時間就紮進實驗室，像過去一樣，再度忙於他所心愛的化學實驗；牛頓重新撰寫《光學》一書並改進有關理論；而在這同一年，他還開始了古代史和年代學的研究和寫作。
雖然牛頓有著過人的精力，但他的科學研究還是受到了很大的影響。牛頓在後三十多年，在科學上已經沒有什麼重大的創造性的發現和發明了。
但這並不表明牛頓那過人的智慧就從此消失了，他思考問題仍然是那樣敏銳、那樣深刻，仍然是無人可比的。
1696年，瑞士數學家約翰·伯努利向全世界的數學家提出了一個非常具有挑戰性的數學問題，求解：設在垂直平麵內，有任意兩點，一個質點受地心引力的作用，自較高點下滑至低點，不計摩擦，問沿什麼曲線時間最短？
這就是曆史上有名的“最速降線問題”。問題的難點就在於和普通的極大值、極小值求法不同，它是要求一個未知函數曲線來滿足所給條件的。
這個問題困擾了歐洲數學界6個月，也沒有人能解出來。
牛頓第一次聽說這個問題是哈雷告訴他的，那天他去哈雷家拜訪，閑談之餘，哈雷問牛頓：
“最近有沒有看《皇家學會報刊》？”
“造幣局的事忙得我頭昏眼花，哪裏有時間看報啊？”
牛頓一臉的疲憊與無奈。
“那你一定沒聽說關於挑戰的那件事吧？”
哈雷一下子興奮起來，說話的聲音有點顫抖，因為他在牛頓身上感覺到了希望。
“什麼挑戰？我可從來沒聽說過！”
一向樂於探索和解惑的牛頓，頓時精神起來，坐直了身子。
“快說說看！”
哈雷把伯努利挑戰的來龍去脈詳細地講了一遍，並將印有這道難題的報紙拿給牛頓看。
牛頓看過報紙後，微微一笑。
“等我的答案吧！”
那天他在造幣廠工作了整整一天，剛剛筋疲力盡地回到家裏，就開始思考這個新穎的問題。
第二天淩晨4時，他就解出了這個問題，並且還寫了一篇行文非常漂亮的文章以匿名信的方式寄給了皇家學會。
當伯努利看到皇家學會刊出的這篇匿名文章時，立刻喊道：“噢！我從他的爪子認出這頭獅子了。”
後來，在1716年牛頓74歲時，萊布尼茨提出了一個在他看來是比較困難的問題：要求找出單參數曲線族的正交軌道。他以此作為對歐洲數學家，特別是對牛頓的挑戰。牛頓也是在一天17時接到這個挑戰的，也是剛剛筋疲力盡地從該死的造幣廠回來。
這一次萊布尼茨多少有些樂觀，因為他作為當時世界上第一流的數學家提出的難題並不容易解答，他以為這次一定使這頭獅子落入陷阱了。然而，牛頓仍然是在一個晚上就把問題解決了。
牛頓天生是一個偉大的科學家，但天生就不是一個政治家！他偏要放棄自己心愛的科學事業而去從政，去從事自己並不喜愛的職業，這好像是難於理解的，實際上也並不難理解，或許這就是社會的悲劇。科學生涯帶給他的是冷冷清清，一貧如洗；而上流社會帶給他的卻是榮華富貴，無盡享受。雖然後者貢獻遠遠不如前者大，但是，社會就是這個樣子，連牛頓這樣的巨人，也無法抵擋這種誘惑。
不論身處何地，牛頓本身仍是一位科學家。實際上，使牛頓獲得盛名的並非是他的政績，而是他震撼人心的科學成就。《原理》一書在出版十多年之後，牛頓的理論才逐漸在國內外被人們認同和接受，科學界承認這是當時最先進的理論，牛頓的名聲迅速提高了。