在郭沫若的直接領導下，三廳還成立了“慰勞總會”、“戰地文化服務處”，有力地宣傳了黨的抗日救國政策，極大地鼓舞了軍民的鬥誌，增強了為奪取抗日戰爭最後勝利而堅持鬥爭的信心。
在輾轉八年的抗日戰爭中，郭沫若始終和黨在一起，和人民在一起。黨的決定，就是他的最高誌願：“黨決定了，我就照辦，黨要我做喇叭，我就做喇叭。”為了表彰郭沫若的戰鬥功績，擴大抗日統一戰線的宣傳，中國共產黨於1941年11月16日在重慶、延安、桂林、香港等地舉辦了規模宏大的郭沫若50壽辰和創作生活25周年紀念活動，《新華日報》、《解放日報》等重要報刊，發表了許多紀念文章。周恩來同誌寫了《我要說的話》一文，親筆題名發表在《新華日報》第一版上。這篇文章對郭沫若幾十年的戰鬥生活和在我國新文學運動史上的地位和作用，作了全麵科學的總結。周恩來還分析了郭沫若的三大特點：一是豐富的革命精神，二是深遠的研究精神，三是勇敢的戰鬥生活。
在抗日戰爭時期，郭沫若在文學創作上的最大成就是戲劇。從1941年12月到1943年3月這短短的一年多時間裏，郭沫若連續創作了《棠棣之花》、《屈原》、《虎符》、《高漸離》、《孔雀膽》、《南冠草》等六部著名的曆史劇，在中外文壇上產生了強烈的反響。郭沫若這時期創作的曆史劇中，影響最大的是《屈原》。
《屈原》寫於1941年1月，這時正是國民黨反動派再次掀起反共高潮的時候，國民黨反動派發動了震驚中外的“皖南事變”。郭沫若是帶著滿腔憤怒創作這個劇本的。正如他自己所說：“全中國進步的人們都感受著憤怒，因而我便把這時代的憤怒複活在屈原時代裏去了。換句話說，我是借了屈原的時代來象征我們當前的時代。”可見，《屈原》的創作，是直接針對現實的。
劇中塑造了我國古代偉大詩人和愛國主義者屈原的光輝形象。屈原堅決反對妥協投降，主張聯齊抗秦，但楚國的親秦派南後鄭袖、上官大夫靳尚之流，勾結秦國使者張儀，打擊和陷害屈原，使他的進步的政治主張無法實現。劇本描寫了楚王的昏庸腐朽，南後的狠毒自私，靳尚的妒賢嫉能，張儀的陰險狡詐，宋玉的卑怯無恥，都有力地襯托出屈原的偉大品格和崇高氣節。屈原不驕矜、不怯懦、不懈怠、不遷就、獨立不倚、凜冽難犯、光明磊落、大公無私。他勇於反抗侵略和暴政，熱愛祖國和人民。他有遠大的政治胸懷，從祖國和人民的利益出發，看透了侵略者貪婪、凶殘和狡詐的本質。他置生死於度外，大聲疾呼，反對分裂，反對投降，堅決揭穿張儀和南後等人的陰謀詭計。盡管《屈原》寫的是兩千年前楚國發生的悲劇，但與40年代蔣家王朝統治下的黑暗現實，是多麼驚人的相似。劇中第二幕屈原對南後的痛斥，第五幕屈原在東皇太乙廟的“雷電獨白”，與其說是古人的呐喊，不如說是抗戰時期中國人民的憤怒吼聲。因而，劇本對楚國投降派的抨擊，也就是對蔣介石賣國集團的鞭撻。
《屈原》上演，轟動了整個重慶，成為刺向蔣介石反動集團的一把利劍，使國民黨反動派膽戰心驚，而人民則無不拍手稱快。
這六部曆史劇雖然取材於不同的曆史朝代，但卻有一個共同的總主題，那就是圍繞中國曆史上愛國與賣國、統一與分裂、自由與專製、光明與黑暗的尖銳鬥爭，再現了那些為正義事業獻身的誌士仁人的光輝形象，熱情歌頌他們的高尚品質和獻身精神；而對專橫獨裁、賣國求榮的曆史醜類，則給以無情的揭露。同時以曆史唯物主義觀點深刻地總結了曆史鬥爭經驗，借古鑒今，古為今用，密切地為現實革命鬥爭服務。郭沫若抗戰時期的曆史劇，是向國民黨反動派作鬥爭的犀利武器。周恩來同誌說：“在連續不斷的反共高潮中，我們鑽了國民黨反動派一個空子，在戲劇舞台上打開了一個缺口，在這場戰鬥中，郭沫若同誌立了大功。”
郭沫若在曆史劇創作上的成功，不僅使重慶的共產黨人和進步的愛國人士為之高興，也使延安黨中央的同誌們十分高興。1944年11月21日，毛澤東同誌在寫給郭沫若同誌的一封信中說：“你的史論、史劇大有益於中國人民，隻嫌其少，不嫌其多，精神決不會白費的，希望繼續努力。”這是對郭沫若的極大鼓舞和支持。
抗日戰爭勝利後，郭沫若堅持了反內戰、爭民主的鬥爭，勇敢地站在鬥爭的前列。1946年5月，郭沫若根據黨的指示，離開重慶到上海。他不顧個人安危，團結一切革命、愛國的文化人同國民黨法西斯獨裁統治進行堅決的鬥爭。麵對國民黨反動派的血腥罪行，郭沫若滿腔怒火，寫了許多詩歌、雜文、散文、政論、隨筆、書信、序跋等。這些作品，內容豐富，形式活潑多樣，風格汪洋恣肆，如滾滾奔湧的大海狂濤，顯示出衝決一切陳腐勢力的強大力量。郭沫若以筆作刀槍，為人民的最後解放而呐喊，而戰鬥！在中國人民反獨裁、反內戰的鬥爭中，他成為我國文化戰線上的一麵光輝的旗幟。
新中國成立以後，郭沫若一直擔負著國家事務和國際交往等方麵的領導工作。他曆任中央人民政府委員、政務院副總理兼文化教育委員會主任、中國科學院院長、中國科學技術大學校長、中國文學藝術界聯合會第二、第三屆主席、中國人民保衛世界和平委員會主席、中日友好協會名譽會長等職。在中國共產黨第九、第十、第十一屆全國代表大會上，當選為中央委員，在一至五屆全國人民代表大會上均被選為常務委員會副委員長，還曾任全國政協委員、副主席等職。
郭沫若在國務和外事活動中，充分顯示了政治家和社會活動家的傑出才能。他熱愛黨，熱愛社會主義，一直認真學習和宣傳馬列主義、毛澤東思想。他身任數十職，總是盡職盡責地努力做好各方麵的工作。在國際交往中，他堅決執行毛主席的外交路線，支持被壓迫的國家和民族爭取國家獨立、民族解放的鬥爭。他多次率領代表團出國訪問，不辭勞苦，為聯合世界上被壓迫民族，為保衛世界和平，做出了重大的貢獻。
30年來，郭沫若一直擔負著中國科學院的領導工作，他為推動和組織我國科學事業的發展做出了巨大的貢獻，成為我國許多科學家的良師和益友。他擔任中國科學院院長期間，經常深入科研和生產的第一線，鼓勵廣大科學工作者走同工農相結合的又紅又專的道路。
新中國成立以來，郭沫若一直是我國文學藝術界的領導人，他一直堅持貫徹黨的文藝路線，為繁榮社會主義文學藝術事業付出了巨大的努力。他緊緊地團結大批黨內外的作家，率領他們向著正確的方向前進，使我國的文藝事業在黨的領導下，創造出繁榮發展的局麵。
盡管郭沫若的工作十分繁忙，但他從不放棄創作和學術研究。從50年代初到1966年“文化大革命”開始之前；他出版的詩集有《新華頌》、《百花齊放》、《長春集》、《東風集》、《潮汐集》以及作為建國10周年的選集《駱駝集》。這些詩集除《潮汐集》中的“汐集”是收錄解放前的作品之外，其餘都是建國17年的新作。在曆史劇的創作方麵，他也取得了新的成就，其成果就是兩部大型史劇《蔡文姬》和《武則天》。這兩部作品有一個共同的總傾向：就是探索如何運用曆史題材為新的現實服務。他還一直堅持學術研究工作，寫下了《奴隸製時代》、《文史論集》、《李白與杜甫》等科學論著，在文史研究方麵取得了新的成就。
郭沫若在學術研究上，勤於探索，勇於創新，堅持實踐是檢驗真理的標準，從不隱瞞自己的觀點，更不隱瞞自己的缺點錯誤。他像魯迅一樣，嚴於解剖自己，不斷進行自我批評，永遠前進。如關於中國古代史的分期問題，郭沫若反複研究，幾次改變自己的觀點。他的勇於探索、堅持實事求是的思想作風，在學術界產生了良好的影響。
在學術問題上，郭沫若總是堅持在真理麵前人人平等的原則，充分發揚民主學風。對於不同的意見，他從不以勢壓人，亂戴帽子，而是擺事實、講道理，以理服人。他在曆史學研究、甲骨文考證中和吳晗、翦伯讚、周穀城、杜國癢等知名學者都曾有過麵紅耳赤的爭論。在爭論中，他既善於聽取對方的意見，又勇於堅持個人的見解。他常常通過爭論，吸取別人合理的見解，來修正自己的看法。
郭沫若的晚年，經曆了嚴峻的考驗。對於突如其來的“文化大革命”運動，他內心深處是捉摸不透的。但他不得不強顏歡笑，慷慨激昂地發言：要投身到當前的鬥爭中去，要加緊改造自己。在有些場合，郭沫若說了一些違心的話，但在關鍵時刻他終於頂住了狂風惡浪的襲擊，堅持正義，捍衛了真理。
1968年4月19日，郭沫若和於立群的第三個孩子郭世英被北京農大的一幫歹徒非法綁架關押。於立群知道當天晚上郭沫若要參加周恩來總理主持的外事活動，便再三叮囑郭沫若，跟周總理提一提郭世英被綁架的事，請求總理營救無辜的孩子。
晚上，郭沫若就坐在周總理的身旁。周總理臉上的每一條皺紋、每一塊壽斑，郭沫若都看得清清楚楚。他非常清楚，這兩年多來，周總理一直處於一夥野心家、陰謀家的圍攻之中，周總理每天承擔著繁重的國家事務。郭沫若不願再以自己的私事去分擾周總理的精力，去勞累周總理，因此，他沒有向周總理提起郭世英的事。深夜回到家中，當於立群得知他根本沒有向總理提過一句關於世英的事時，她將悲憤化作埋怨和責怪，衝著郭沫若來了。郭沫若沉默了半晌後，才顫抖地說：“我也是為中國好啊……”這是多麼誠摯的語言！
第四天早晨打聽到世英關押的場所，才得知郭世英已經遍體傷痕，含冤死去了。郭沫若一家人的悲痛情景可想而知。在這件事情上，充分表現了郭沫若以國家利益為重的崇高的思想品格。
1974年1月25日北京舉行了一次萬人大會。會上郭沫若幾次三番地被點名批判，誣陷說郭沫若對待秦始皇和孔子的態度和林彪一模一樣。會後，江青又夥同張春橋闖到郭沫若的家，威逼他寫批判呂不韋的文章，實際上是脅迫他攻擊周總理。江青、張春橋之流要郭沫若承認抗戰期間寫的劇作是王明路線的產物，是反對毛主席的。郭沫若極為憤怒，當場駁斥道：“我當時罵秦始皇，是針對國民黨蔣介石的。”駁得他們啞口無言。由於郭沫若堅持正確的立場，江青之流的陰謀未能得逞。
在郭沫若住院時，江青等人也來搞小恩小惠，意圖是拉攏郭沫若，讓郭沫若寫影射周總理的文章。郭沫若看清了他們一打一拉的手腕，洞察了他們的陰謀，他一不檢查，二不寫文章，連短短的舊體詩詞也不寫。他完全沉默了。他用沉默來表示對“四人幫”一夥的抗爭。
1974年秋天，安娜知道了郭沫若身體不好住院多時，特地帶了女兒淑瑀趕來看望他。多年不見，此中原委兩心知。最後，安娜和女兒按照日本的方式，雙手放在膝蓋上向他行了告別禮，郭沫若躺在病榻上無法還禮，隻能用深情的目光把她們送到門外，這竟是他們最後一次相見。
1976年10月6日，黨中央一舉粉碎了“四人幫”反黨集團。喜訊傳到北京醫院，勝利的歡欣把郭沫若臉上的愁容一掃而光，長期壓抑在心中的悲憤，一下子化作火山爆發般的激情，傾吐了心底的聲音，寫下了《水調歌頭·粉碎“四人幫”》。在首都人民粉碎“四人幫”大會上，郭沫若不顧醫生的勸阻，竟然登上天安門城樓，足足站了兩個小時，精神分外昂揚。他渴望自己在有限的晚年，能替黨多做些工作。
新長征開始了。郭沫若雖然身體虛弱、重病纏身，但他一直保持著革命樂觀主義精神。1978年歲首，人們從電視熒屏上看到了郭沫若書寫的春聯：
四害必須肅清飛雪迎春到
三年肯定大治心潮逐浪高
3月中旬，全國科學大會開幕。在人民大會堂裏，人們發現了郭沫若坐著輪椅被推上了主席台，台下響起了經久不息的掌聲。病情的發展不允許郭沫若參加大會的閉幕式了，但他還是作了長篇書麵發言。在這篇題為《科學的春天》的書麵發言中，郭沫若熱烈地歡呼科學春天的到來，殷切期望廣大科學工作者勇攀世界科學高峰：
科學工作者同誌們，請你們不要把幻想讓詩人獨占了。嫦娥奔月，龍宮探寶，《封神演義》上的許多幻想，通過科學，今天大都變成了現實。偉大的天文學家哥白尼說：人的天職在於探索真理。我國人民曆來是勇於探索、勇於創造、勇於革命的。我們一定要打破陳規，披荊斬棘，開拓我國科學發展的道路。既異想天開，又實事求是，這是科學工作者特有的風格，讓我們在無窮的宇宙長河中去探索無窮的真理吧……
春分剛剛過去，清明即將到來。“日出江花紅勝火，春來江水綠如藍。”這是革命的春天，這是人民的春天，這是科學的春天！讓我們張開雙臂，熱烈地擁抱這個春天吧！
這位生命即將燃盡的老科學家的熱情澎湃的發言，使在場的人個個熱淚盈眶，會場上響起了春雷般的掌聲。
5月下旬，聽說正在召開中國文學藝術界聯合會第三屆全國委員會第三次擴大會議，作為全國文聯主席的郭沫若，又迫切希望赴會與新老文藝戰士促膝談心。於立群和醫生不同意他去開會，他隻好將自己的肺腑之言以書麵形式遞交大會。
6月11日下午，郭沫若肺炎大麵積複發，病情急趨直下。他感到時間的緊迫，便用盡全力囑咐於立群：“要相信黨。要相信真正的黨。要相信……黨中央。”
1978年6月12日16時50分，一顆偉大的心髒停止了跳動，卓越的無產階級文化戰士郭沫若，走完了輝煌而曲折的人生路途，終年86歲。
6月18日，天安門廣場、新華門、外交部下半旗致哀。下午，郭沫若追悼大會在人民大會堂隆重舉行。黨和國家領導人，各界知名人士，以及首都群眾近兩千人參加了追悼會。大會由葉劍英主持，鄧小平致悼詞。
遵照郭沫若的遺願，6月20日早晨，一架飛機載著他的骨灰，飛到山西昔陽大寨的上空，盤旋三周，將骨灰撒在大寨的土地上。
郭沫若和祖國大地合而為一，他的精神和風範永世長存。