1937年底，麥克阿瑟從美國陸軍退役，開始組建菲律賓陸軍。
1941年6月，美國軍方采納“彩虹5號”計劃，決定以後與軸心國作戰就把重點放在歐洲。7月，華盛頓下令將菲律賓陸軍與駐菲美軍合並，將麥克阿瑟轉服現役，晉升為中將，任美國遠東軍司令部司令，下轄溫賴特指揮的第1軍和帕克指揮的第2軍。12月8日，日軍繼偷襲珍珠港之後，對菲律賓發動進攻。由於麥克阿瑟判斷錯誤和處置失當，駐菲律賓的美軍轟炸機和戰鬥機大部被毀，空中防禦能力喪失殆盡，再加上美菲軍兵力有限，裝備低劣而缺乏訓練，無法抵擋日軍的進攻，麥克阿瑟於12月24日和26日將美菲軍司令部遷往科雷吉多爾，所有部隊則從馬尼拉撤往巴丹半島固守，宣布馬尼拉為不設防城市，就在1941年12月24日，麥克阿瑟晉升為上將。1942年1月，日軍進占馬尼拉。日軍隨後多次進攻巴丹半島，但未能成功。當日本廣播電台的“東京玫瑰”嘲笑美國太平洋艦隊的時候，麥克阿瑟要求陸軍部派遣飛機飛越菲律賓上空以打擊“敵人宣傳的氣焰”，穩定守軍士氣。然而，這種要求沒有也不可能得到滿足。3月，得到增援的日軍向孤立無援的巴丹半島等地的美菲軍發起攻勢。美國政府為避免麥克阿瑟成為俘虜，命令他將指揮權轉交溫賴特並赴澳大利亞擔任西南太平洋戰區盟軍司令，指揮該區盟軍作戰。3月11日夜，麥克阿瑟在從科雷吉多爾登上魚雷艇離開菲律賓之前，發誓“我還要回來”。4月9日，巴丹美軍及菲律賓軍約75000人被迫向日軍投降。5月6日，巴丹陷落後轉移到哥黎希律島指揮作戰的溫賴特被迫請求投降，並於次日通過馬尼拉廣播電台命令所有美菲軍隊投降。
抵達澳大利亞之後，麥克阿瑟率參謀長薩瑟蘭先將司令部設在布裏斯班，後又前移至莫爾斯比港，旨在穩住莫爾斯比，與日軍在歐文·斯坦尼山那邊決戰。西南太平洋盟軍的陸軍司令為布萊梅爵士，空軍司令先為布雷特，後為肯尼（所轄空中力量後來改編為美國陸軍第5航空隊），海軍司令為利裏。後來隸屬麥克阿瑟指揮的還有美國海軍第3艦隊。美國陸軍部隊先後有克魯格的第6集團軍1艾克爾伯格的第8集團軍和巴克納的第10集團軍（後由史迪威指揮）。鑒於另沒有以海軍的尼米茲為司令的太平洋戰區，麥克阿瑟認為：“在有關這場戰爭的所有錯誤決定中，最莫名其妙的恐怕是沒有建立太平洋的統一指揮。”經過1942年的中途島戰役和1943年的瓜達卡納爾戰役，盟軍開始由戰略防禦轉向戰略進攻。
中途島戰役之後，日軍陳兵新幾內亞，企圖通過直接攻擊而奪占米恩灣，通過側翼運動而攻克莫爾斯比港。麥克阿瑟對此作有正確判斷，並製定出相應的作戰計劃。
麥克阿瑟的1943年最後進攻計劃，設想從瓜達卡納爾和巴布亞同時發動進攻，保衛新幾內亞東北部和所羅門群島，集中力量收複拉包爾。盟軍采用麥克阿瑟的越島戰術，基本實現上述作戰計劃。麥克阿瑟稱越島戰術“這種戰爭方式的實際應用，就是避免以大量的傷亡進行正麵的攻擊，就是避開日軍據點；切斷補給線，使它們無所作為；就是孤立他們的軍隊，使他們在戰場上餓死。這就是我調動部隊與擬定作戰計劃的指導思想。”
1943年，共和黨政客有意讓麥克阿瑟成為1944年大選的總統候選人。但是，1944年某些州的預選表明麥克阿瑟得票並不多。因而，麥克阿瑟隻好聲明無意參加總統競選。
1944年春夏，盟軍已經攻克阿留申群島1吉爾貝特群島，所羅門群島，新不列顛島，新幾內亞島，馬紹爾群島，加羅林群島和馬裏亞納群島等地。在此期間，麥克阿瑟與尼米茲就太平洋戰爭的戰略問題發生重大分歧。前者主張先發起以新幾內亞—哈爾馬赫拉—棉蘭老為軸心的戰役，進而解放菲律賓；後者主張先奪取棉蘭老空軍基地，孤立呂宋，再進攻台灣和中國沿海，進而打擊日本本土以縮短戰爭進程。二者分別得到陸軍參謀長馬歇爾和海軍作戰部長金的支持。最後，羅斯福表示支持前者。