我國氨基酸原料生產基本還處於大而不強的狀態:穀氨酸、賴氨酸等“大品種”均占據了國際主要份額,而諸如甲硫氨酸之類在國際市場暢銷的“小品種”卻仍未能“出人頭地”。下麵進行“小品種”氨基酸的分類介紹。
一、小品種氨基酸分類介紹
(一)天冬氨酸族氨基酸
天冬氨酸族氨基酸包括賴氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、甲硫氨酸、高絲氨酸等。
1.蘇氨酸
蘇氨酸和賴氨酸、蛋氨酸、色氨酸一起被列為四大飼料添加劑,主要用於未成年仔豬和家禽的飼養。我國蘇氨酸生產起步較晚,但發展較快。吉林大成集團在前些年成功引進國外先進蘇氨酸生產技術,經消化後建成國內第一家大型蘇氨酸生產廠,產品的50%出口至美國和歐洲市場,從而打破了長期以來我國蘇氨酸原料藥“隻進不出”的僵局。至2005年國內蘇氨酸總產量已達2萬噸左右,2008年蘇氨酸產能3.7萬噸,2010年達到10萬噸。目前蘇氨酸的全球產能在20萬噸左右,全球需求增長速度在25%左右,而國內10年內的複合增長率約30%,呈現出一定的發展前景。但蘇氨酸的領導企業之一日本味之素,計劃將蘇氨酸市場份額由44%擴大到60%,這勢必導致低成本競爭,加劇市場的競爭程度。我國工業生產中蘇氨酸產酸最高在120g/L,糖酸轉化率大於53%,發酵周期小於38h,提取率達到85%。
2.甲硫氨酸
甲硫氨酸是目前國內飼料行業中幾乎全部依賴進口的一類氨基酸,國內甲硫氨酸的生產接近空白。世界上甲硫氨酸的主要生產企業Novus公司、德國Degussa公司和安迪蘇公司,分別占市場份額的34%、30%和28%。目前我國甲硫氨酸的年實際消費量在10萬噸左右,按照全球需求增長速度5%計算,未來20年需求將達到(25~30)萬噸,發展前景廣闊。甲硫氨酸的生產方法以化學合成法為主,采用甘油、丙烯醛和甲硫醇製得。韓國希傑和法國阿克瑪(Arkema)公司投資4億美元,最終選擇了在馬來西亞(Malaysia)登嘉樓州(Terengganu)的格諜(Kerteh)建立硫化工產品項目和年產量為8萬噸的全球首家生物甲硫氨酸工廠,該工廠將采用可再生植物為原料,通過發酵方法生產動物更易吸收利用的L-甲硫氨酸,而不是現在市場的DL-甲硫氨酸。該工廠有望於2013年年底運行。
(二)芳香族氨基酸
色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸的分子中都含有苯環結構,所以稱作芳香族氨基酸。
1.苯丙氨酸
L-苯丙氨酸是一種具有生理活性的芳香族氨基酸,被廣泛應用於製藥、食品、化妝品等多個領域。全球需求量4萬噸且逐年上漲。美國是主要消費國,年消費量2萬噸。我國2010年需求量達到1.6萬噸,其中用於合成阿斯巴甜約需8000t,醫藥氨基酸輸液和醫藥中間體製造約需1800t,飼料添加劑、食品添加劑、營養添加劑、合成維生素約需500t。美國的紐特公司是世界上最大的L-苯丙氨酸生產商,年產量約7000t,國內僅有5家企業生產。韓國大象公司的苯丙氨酸發酵周期為100h,產酸約為100g/L,具世界先進水平。國內產酸最高報道水平為福建省麥丹生物集團有限公選育的MF-0018,在300m3發酵罐上通過間歇式補料及發酵工藝優化控製,生產周期48h,產酸量達82.2g/L。
2.色氨酸
色氨酸是人體和動物生命活動中必需的氨基酸之一,對人和動物的生長發育、新陳代謝起著重要的作用,被稱為第二必需氨基酸,廣泛應用於醫藥、食品和飼料等方麵。醫藥領域,因色氨酸可輔助治療安眠藥無效的頑固性失眠症,使得色氨酸消費量迅速增加;在食品工業中,色氨酸是一些植物蛋白中比較缺乏的氨基酸,可用它來強化食品,同時色氨酸還是有效的抗氧化劑,具有防黴、消毒以及阻止氧化等作用;在飼料工業中,色氨酸是畜、禽、魚類生長必需的氨基酸,當色氨酸不足時,會出現畜禽生長停滯、體重減輕、脂肪積累降低、種公畜睾丸萎縮等不良現象。色氨酸已經成為一種國際市場發展前景良好、市場需求量逐年增加的產品。L-色氨酸國外的生產廠家主要有:日本味之素、協合發酵、昭和電工、三井化學和德國Degussa公司,國內主要生產企業有山東魯抗醫藥、浙江升華拜克生物股份有限公司。我國色氨酸報道的最高發酵水平為福建省麥丹生物集團有限公司選育的TK-108,發酵周期46h,產酸高達65.8g/L,超過已報道的國際先進水平60g/L。
(三)分支鏈氨基酸
在L型異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸分子中,都具有甲基側鏈形成的分支結構,故稱為分支鏈氨基酸。分支鏈氨基酸為必需氨基酸,主要用作氨基酸輸液的原料。
纈氨酸是人體及動物8種必需氨基酸之一,缺乏會影響肌體生長發育,引起神經障礙、運動失調、貧血等。近年來,人們發現L-纈氨酸是一種免疫抗生素環孢菌素的原料,其用量猛增,世界年產量達到13500t,年均增長15%以上,是氨基酸原料藥中用量最大的品種之一。日本是L-纈氨酸的生產大國,味之素和協合兩家公司占市場50%的份額。國內生產企業有梅花生物集團、阜豐生物科技、山東魯洲氨基酸公司等。福建省麥丹生物集團有限公司及其福州研究院的課題組選育的耐較高濃度的結構類似物的變株F-336,在30L發酵罐中產酸較出發菌株提高近4倍,發酵60h產酸達70.2 g/L,達到國際先進水平。
(四)鳥氨酸、瓜氨酸和精氨酸
如果在鳥氨酸末端氨基的氮上接上氨甲酰基,則生成瓜氨酸;瓜氨酸經過精氨琥珀酸,將瓜氨酸的酮基轉換成亞氨基,則成為精氨酸;精氨酸釋放尿素,就轉變為鳥氨酸。
1.精氨酸
精氨酸是一種脂肪族的堿性的含有胍基的極性α-氨基酸,是人體和動物體內的一種半必需氨基酸,是幼小動物的必需氨基酸。各國對精氨酸的需求在不斷增加。目前全球精氨酸消耗量接近2萬噸,其中藥用約占60%,保健品約占30%,10%的用量為生產其他氨基酸。精氨酸是精氨酸生物合成途徑的最終產物,精氨酸自身是其合成代謝的調節因子,而且精氨酸生物合成途徑沒有分支,所以精氨酸發酵不能用阻斷代謝流,即不能像發酵生產鳥氨酸和瓜氨酸那樣,用營養缺陷型來進行。早在20世紀70年代國外就開始研究發酵法生產L-精氨酸,目前發酵法生產精氨酸的技術日臻成熟,國際最高產酸水平達到95g/L。國內生產目前大部分用毛發水解法獲得,發酵法生產水平較低。河南蓮花味精股份有限公司用穀氨酸棒狀杆菌生產產酸率38g/L;上海微生物研究所利用黃色短杆菌生產產酸率61.1g/L;廣東肇慶星湖生物科技股份有限公司在20L發酵罐上產酸率可達65g/L,糖酸轉化率達35%。
2.瓜氨酸
瓜氨酸最早係由美國科學家從西瓜皮中提取所得的一種氨基酸產品,命名為“瓜氨酸”。但直到20世紀80年代末,瓜氨酸才真正被用於保健食品中。據美國醫學研究人員報道說,瓜氨酸是一種天然壯陽產品,它能治療男性性功能障礙,而且效果奇佳,無副作用。美國營養學界將瓜氨酸稱為“天然偉哥”。據悉,目前美國市場上至少有數十種“天然偉哥”類性保健產品在銷售,它們大多以瓜氨酸或嗎哢(maca)和育亨賓等天然產品為原料製成,銷量很大。瓜氨酸也是近年來市場銷路逐年增長的小品種氨基酸原料藥產品之一。據了解,瓜氨酸可直接從西瓜裏提取和人工合成。目前國際市場上瓜氨酸年需求量在8000t左右,其中80%為人工合成品。據悉,我國北京健力藥業公司已利用河北省豐富的西瓜資源提取出天然瓜氨酸,但年產量僅幾百千克。由於天然瓜氨酸在國際市場供不應求,故出口前景看好。
(五)其他氨基酸
其他氨基酸包括丙氨酸、脯氨酸、穀氨酰胺、組氨酸、胱氨酸、半胱氨酸等。
胱氨酸是所有21種氨基酸原料藥中唯一一種不采用微生物發酵法或合成法生產的氨基酸產品。據了解,目前胱氨酸的主要生產原料為人發或豬毛經鹽酸水解後提取所得。自20世紀50年代至今,我國一直是世界最大胱氨酸生產國和出口國。我國出口胱氨酸產量占國際市場的80%~85%。包括歐美、日本在內的發達國家都依賴中國出口的胱氨酸原料藥。
半胱氨酸在國際上是一種非常緊俏的醫藥原料,如半胱氨酸可與甘氨酸、穀氨酸等氨基酸一起合成穀胱甘肽,後者是一種重要的解毒劑和眼科用藥,其臨床需求量極大。不久前丹麥醫學研究人員報道說,經過臨床試驗證實:口服半胱氨酸能有效預防消化道腫瘤疾病(如胃癌、食管癌等)。現丹麥食品廠商已據此發現直接將半胱氨酸原料藥加入到口香糖等大眾產品中。丹麥學者的上述研究使得半胱氨酸立即成為國際醫藥市場上的新暢銷商品。有預計稱,今後幾年,以半胱氨酸為原料的各種保健食品銷量將比目前增長至少1倍以上。
半胱氨酸的暢銷必將大大推進其原料——胱氨酸的產銷量。近年來我國胱氨酸年出口數量始終保持在3500~4000t。主要出口市場為歐美日本等發達國家。大約在幾年前,日美兩國攜手合作擬利用重組DNA技術改造工業微生物並將其作為菌種發酵法製取胱氨酸,但據了解,這一技術始終未獲成功,否則的話我國胱氨酸出口前景將極為艱難。可以肯定,在今後幾年內,我國利用傳統工藝生產的胱氨酸原料藥出口前景將繼續看好。加上丹麥學者的重要科學新發現,有望大大促進半胱氨酸產品原料的銷售和胱氨酸原料藥出口增長。今明兩年,我國胱氨酸對歐美出口數量將大踏步增長,最大出口量有望突破5000t。
二、氨基酸的酶法生產
酶法生產氨基酸的原理是利用化學合成法製得廉價的中間體,借助酶的生物催化作用,使許多本來用發酵法和化學合成法生產的光學活性(具有不同旋光異構體)氨基酸具有工業生產的可能。酶法生產新工藝主要是指在“化學-酶法”合成氨基酸研究工作的基礎上建立起來的合成光學活性氨基酸的生物化工技術,它由價廉易得的石油化工產品作起始原料,經化學合成法提供酶或者細胞生物轉化反應的底物,經生物轉化反應獲得所需光學活性氨基酸,可以是天然品,也可以是非天然品,從而實現化學上難以實現的高度立體選擇性合成反應。與傳統發酵工藝相比,酶法最顯著的特點是可以避免代謝調控中的反饋與阻遏。加之生物反應器緊湊,產物組分相對單一,易於後加工處理。酶法利用微生物中氨基酸生物合成酶係的催化功能生產氨基酸,根據提供這些酶的微生物種類數,可以分為雙酶菌法和單酶菌法兩種類型。酶法整合了有機合成的技術優勢,同時又具有產物濃度高、收率高、純度高、副產物少、精製操作容易,可生產D-氨基酸和氨基酸衍生物等優點,可生產目前發酵法尚難生產的一些氨基酸。另外雖然有些氨基酸,比如L-賴氨酸,已用直接發酵法大量生產,但由於酶法具有獨特的優點,酶法生產L-賴氨酸也占有一定的份額,形成了與發酵法相輔相成、相互促進的局麵。酶法生產氨基酸的關鍵是酶源和廉價底物的獲得。隨著基因工程的迅速發展,酶活力顯著提高,加上固定化技術及生物反應器研究成果的配合,使酶法生產氨基酸的技術取得了重大進展。當然也要看到酶法存在酶活力不穩定、規模小、成本高的缺陷。下麵簡要介紹幾種氨基酸的酶法生產。
1.賴氨酸
主要用生產尼龍原料己內酰胺時生成的大量副產物環己烯為起始原料。先用化學方法由環己烯合成外消旋DL-氨基己內酰胺,然後以此作為酶反應的底物,經羅倫隱球酵母產生的L-氨基己內酰胺水解酶水解L-氨基己內酰而生成L-賴氨酸,同時用奧巴無色杆菌菌體中分離到的α-氨基己內酰胺外消旋酶使殘存的D-型氨基己內酰胺轉化成L-型氨基己內酰胺。這種用酶法生產賴氨酸的方法已經投入工業化生產。