陸遜見破蜀時機已經成熟，立即上報孫權，孫權即命呂蒙與陸遜同時分道攻取荊州。呂蒙率軍攻打公安、江陵。陸遜則長驅直入，十一月，陸遜率軍直下荊州公安、南郡，被孫權任命為宜都太守，拜撫邊將軍，封華亭侯。宜都太守樊友棄城而逃，其它據點長吏和蠻夷酋長都望風而降。接著，陸遜又派將軍李異、謝旌等率3000人攻蜀將詹晏、陳鳳。李異率水軍，謝旌率步兵破蜀軍詹晏等，俘陳鳳。又率軍大破房陵太守鄧輔、南鄉太守郭睦。秭歸大族文布、鄧凱等招聚夷兵數千人，企圖抵抗吳軍。陸遜再次令謝旌攻討文布、鄧凱，二人逃走，蜀軍任以為將。陸遜派入前去誘降，文布率眾而降。陸遜指揮的吳軍所向披靡，勢如破竹，占領了秭歸枝江、夷道，守住了峽口，堵住了關羽退回西蜀的大門。當關羽得到消息，勿勿忙忙從樊城撤軍的時候，公安、江陵已經被糜芳、士仁獻給了吳軍。蜀軍進退維穀，走投無路，疲於奔命，軍心動遙關羽隻得領兵退守麥城，十二月，關羽率少數騎兵從麥城突圍逃竄，被吳將潘璋部司馬馬忠擒獲，斬首。
陸遜前後斬獲招納蜀軍數萬人，孫權即拜陸遜為右護軍、鎮西將軍，進封婁侯，鎮撫荊州。
時荊州新定，陸遜即上書孫權：“昔漢高受命，招延英異，光武中興，群俊畢至，苟可以熙隆道教者，未必遠近。今荊州始定，人物未達，臣愚慺慺，乞普加覆載抽拔之恩。令並獲自進，然後四海延頸，思歸大化”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。孫權納其言。
建安二十五年(220)冬，曹丕篡漢稱帝，改元黃初。翌年(221)四月，劉備也在蜀中稱帝。與此同時，孫權移鎮於鄂，改名武昌。陸遜主張延納剛剛返回荊州的士人，以擴大孫吳政權的影響，孫權采用了他的意見。
蜀章武元年(221年)，劉備欲為關羽報仇奪回荊州，劉備不顧諸葛亮、趙雲等群臣勸諫，決意伐吳，命駐閬中的車騎將軍張飛率部前往江州與主力會合，張飛卻為部將刺殺。七月，劉備令丞相諸葛亮留成都，上將趙雲在江州為後軍督，親統大軍沿江東進。
蜀大軍壓境，孫權與劉備媾和遭到拒絕，乃與曹魏修盟，曹魏趁勢離間孫、劉，八月，封孫權為吳王。孫權遂任命陸遜為大都督、假節，統率朱然、韓當、徐盛、潘璋、孫桓等部5萬人抗拒蜀軍，派平戎將軍步騭領兵萬人鎮守益陽，以防止武陵少數民族助蜀。
當蜀軍4萬進攻巫、秭歸時，陸遜采取主動後撤，誘敵深入，集中兵力，相機破敵的方略，令部將李異、劉珂退至夷陵、猇亭一帶，把數百裏峽穀山地讓給劉備，以使蜀軍戰線伸長，露出破綻。
吳黃龍元年(蜀章武二年，222年)正月，劉備求勝心切，派將軍吳班、陳式督率水軍深入夷陵地區，封鎖長江兩岸。二月，親率諸將自秭歸，經崎嶇山道，進至夷陵一帶，坐鎮猇亭督師。蜀軍從巫峽至夷陵沿路紮下了幾十個大營，還命黃權為鎮北將軍，率江北諸軍進抵夷陵以北與江北吳軍相拒，並監視魏軍動向，以防襲擊；命侍中馬良部進駐武陵郡，策應反吳投蜀的少數民族首領沙摩柯部，威脅吳軍側翼。
不久，劉備派前部督張南率兵圍攻駐守夷道的孫桓。吳軍諸將請求陸遜派兵增援，說：“孫安東公族，見圍已困，奈何不救？”陸遜知夷道城堅糧足，有意讓其牽製蜀軍，而堅持不予分兵。 便函回答說：“安東得士眾心，城牢糧足，無可憂也。待吾計展，欲不救安東，安東自解”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。後孫桓見到孫權，談及此事時說：“前實怨不見救，定至今日，乃知調度自有方耳”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。
當蜀軍頻繁挑戰，吳將皆急欲迎擊時，陸遜耐心勸止，堅守不出，欲使蜀軍師老疲 憊。陸遜說：“備舉軍東下，銳氣始盛；且乘高守險，難可卒攻。攻之縱下，猶難盡克，若有不利，損我太勢，非小故也。今但且獎厲將士，廣施方略，以觀其變。若此間是平原曠野，當恐有顛沛交逐之憂；今緣山行軍，勢不得展，自當罷於木石之間，徐製其敝耳”(《資治通鑒卷·第六十九》)。諸將不解，以為陸遜畏敵，各懷憤恨。
有些老將和貴族出身的將領不服約束，陸遜則繩之軍紀，嚴加製止。並說：“劉備天下知名，曹操所憚，今在境界，此強對也。諸君並荷國恩，當相輯睦，共剪此虜，上報所受，而不相順，非所謂也。仆雖書生，受命主上。國家所以屈諸君使相承望者，以仆有尺寸可稱，能忍辱負重故也。各在其事，豈複得辭!軍令有常，不可犯矣”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。
劉備在山穀設伏兵1000人，令吳班平地紮營，企圖誘吳軍出戰。為陸遜識破，仍不與戰。但諸將卻都要出擊，陸遜說：“此必有譎，且觀之”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。劉備見此計不成，便率8000伏兵從穀中撤出，陸遜說：“所以不聽諸君擊班者，揣之必有巧故也”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。
兩軍相持半年之久。時至盛夏暑熱，蜀軍無法急戰速勝，兵疲意懈。蜀水軍又奉命移駐陸上，失去水陸兩軍相互策應的主動權。蜀軍深入敵國腹地，延綿數百裏山川連營結寨，因戰線過長，運轉補給發生困難。
六月，陸遜決定適時轉入反攻，上書孫權說：“夷陵要害，國之關限，雖為易得，亦複易失。失之非徒損一郡之地，荊州可憂。今日爭之，當令必諧。 備幹天常，不守窟穴，而敢自送。臣雖不材，憑奉威靈，以順討逆，破壞在近。尋備前後行軍，多敗少成。推此論之，不足為戚。臣初嫌之，水陸俱進，今反舍船就步，處處結營，察其布置，必無他變。伏願至尊高枕，不以為念也。”諸將都說：“攻備當在初，今乃令人五六百裏，相銜持經七八月，其諸要害皆以固守，擊之必無利矣。”陸遜說：“備是猾虜，更嚐事多，其軍始集，思慮精專，未可幹也。今住已久，不得我便，兵疲意沮，計不複生，掎角此寇，正在今日”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。
陸遜先攻蜀軍一營，但交戰不利。諸將皆埋怨道：“空殺兵耳。”陸遜則說：“吾已曉破之之術”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。命令將士持草一束，先以火攻破一蜀營，遂令諸軍趁勢發起進攻，迫使劉備西退。張南從夷道北撤，被朱然、孫桓南北夾擊，戰死。陸遜命水軍封鎖長江，孫桓扼守夷道，將蜀軍分割於大江東西，遂行各個擊破。吳軍繼施火攻，火燒連營40餘寨，蜀軍死傷慘重，蜀將杜路、劉寧投降，都督馮習及沙摩柯被殺。劉備敗退至馬鞍山，依險據守。陸遜即集中兵力，四麵圍攻，蜀軍土崩瓦解，被殲數萬。劉備趁夜突出重圍，後衛將軍傅彤戰死。劉備逃奔秭歸，令在險道上焚燒鐃鎧，以阻塞吳追兵道路。蜀軍“舟船器械，水步軍資，一時略盡，屍骸漂流，塞江而下”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)，可見蜀軍損失之大，失敗之慘。
吳軍獲勝後，諸將這才對陸遜大為佩服。孫權聞後，說：“君何以初不啟諸將違節度者邪？”陸遜則說：“受恩深重，任過其才。又此諸將或任腹心，或堪爪牙，或是功臣，皆國家所當與共克定大事者。臣雖駑懦，竊慕相如、寇恂相下之義，以濟國事”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。孫權聽後，對陸遜的博大胸襟更讚不絕口，加拜陸遜為輔國將軍，領荊州牧，即改封為江陵候。
當劉備逃往白帝城時，部將徐盛、潘璋、宋謙等各自上書，要乘機進攻蜀國。孫權征詢陸遜的看法。陸遜與朱然、駱統以為“曹丕大合士眾。外托助國討備，內實有奸心，謹決計輒還”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)。陸遜為防曹魏乘機襲吳，僅派李異、劉珂部追蹤劉備至南山，而未行大舉追擊。黃權部被吳軍截斷歸路，被迫降魏。不久，魏軍果然發兵攻吳，但已無機可乘。
夷陵之戰，是中國曆史上後發製人、疲敵製勝的著名戰例。作為吳軍主帥的陸遜統觀兩軍主客觀態勢，確定誘敵深入，集中兵力，後發製人，相機破敵的戰略。並充分利用地勢及天候等有利條件，巧施火攻，一舉擊敗蜀軍。大獲全勝後，又適時停止追擊，使曹魏無隙可乘，戰略全局運籌周密，堪稱用兵奇略。
劉備收集敗將殘兵，退回白帝城後，大為慚恚，說：“吾乃為遜所折辱，豈非天邪”(《三國誌·吳書·陸遜傳》)!並於次年四月病亡。劉備死後，後主劉禪即，由諸葛亮輔政，諸葛亮仍采取聯合的策略，與東吳和好，恢複了吳蜀聯盟。凡吳、蜀關係處理，孫權都先征求陸遜意見；給蜀的文書，也先給陸遜看，有意見陸遜可代改後再發出。孫權還專門刻了他的大印，交給陸遜，供他日常處理吳、蜀間的事物所用。君臣間相互信任到如此程度，這在中國曆史上是罕見的，隻有光武帝與唐太宗方能做到如此。
黃武七年(228年)五月，吳鄱陽太守周魴派人送親筆信給揚州牧曹休，謊稱受到吳王責難，打算棄吳降魏，請求派兵接應。曹休未辨真偽，即率步、騎兵10萬人，去皖城接應。魏明帝曹叡命大將軍司馬懿率軍向江陵；建威將軍賈逵率軍向東關，與曹休相策應。
八月，孫權進駐皖口，遣陸遜為大都督、假黃鉞，並派奮武將軍朱桓、綏南將軍全琮為左、右督，各統兵3萬襲擊曹休。時曹休已然發覺，但恥於被騙，自恃兵馬精多，仍與吳軍作戰。雙方戰於石亭，陸遜自為中部，令朱桓、全琮為左右，大敗魏軍。魏軍敗走，陸遜等督軍追殺，直抵夾石，斬擒魏軍1萬餘人，繳獲牛馬騾驢車乘萬輛，軍資器械無數。曹休殘部幸得賈逵接應，方得生還，但不久便因氣憤發病而死。