蔣介石下野後，孫科上台麵臨的最大難題是外交和財政，他深感新政權難有作為，因而在參與逼蔣下野不久，不得不給蔣打電報請其“蒞京坐鎮”。1932年1月4日，孫科迫於形勢，辭去行政院院長職務，南京政權出現危機。淞滬抗戰爆發後，親蔣派乘機提出“請蔣先生到南京主持中央政治會議”的動議。1932年3月1日，國民黨在洛陽召開四屆二中全會，選定蔣介石為軍事委員會委員長兼軍事參謀部參謀長。至此，蔣介石終於再次重掌軍事大權，“蔣委員長”的稱呼，在以後很長一段時間內幾乎成了他的專用名詞。伴隨著蔣介石的下野與再起，國民黨內各派勢力相互達成妥協，逐步形成了以蔣介石為主導、各派聯合統治的局麵。
1936年6月李宗仁、陳濟棠借蔣介石不抗日為名，再次發動反蔣事變，成立抗日救國軍第一軍團，出兵湖南，要求北上抗日。1937年在全國一致抗戰的形勢下，桂係“皈依”蔣氏中央。由於桂係在抗戰中戰果輝煌，1944年年底，蔣中正為防止桂係力量壯大，將李宗仁從第五戰區司令長官的位置，調升為軍事委員會委員長駐漢中行營主任，名義上是指揮第一、五、十3個戰區，實則是虛設機構，明升暗降，以削其兵權。1945年抗戰勝利後，圍繞如何處理共產黨的問題，蔣介石與李宗仁之間產生諸多分歧。蔣任命李為國民政府主席北平行轅主任，名義上統帥冀、魯、察、綏、熱、平、津、青五省三市，實則並無調兵遣將、馭控下屬之實權。1947年年底，李宗仁拒絕在無實際權力下總責華北、東北事務，且其“東北華北剿匪方略”亦被蔣中正否定。在此情形下，李宗仁三度拒絕指揮東北戰事，堅持參選中華民國副總統。1948年3月，國民大會選舉第一任行憲總統和副總統，李宗仁在蔣中正的反對和壓力之下，最終擊敗蔣中正屬意的孫科當選為副總統。
1948年5月底，蔣中正調任白崇禧為華中剿總司令長官。李宗仁強烈反對蔣介石設立華中剿總這一機構，認為黃河以南、長江以北地區應由華東剿總統一指揮；若硬要一分為二，也應由白崇禧出任華東剿總。
到1948年年底，在人民解放軍的強大打擊下，蔣介石的軍事力量已日暮途窮；國共軍事力量已逆轉為150萬：400萬。在經濟上，上海爆發了金圓券風暴。外交上，美國對蔣介石也失去了信心。司徒雷登在1948年10月23日向美國國務院建議“勸告蔣委員長退休，讓位給李宗仁或者國民黨內其他較有前途的政治領袖” ，企圖“換馬”。杜魯門上台後，屢屢給蔣介石施加壓力，逼蔣下台。而新任“華中剿總司令”白崇禧又乘蔣之危，統領50萬大軍於武漢耀武揚威，與兩廣相呼應，操縱整個中南。李宗仁、白崇禧操縱的桂係再次向蔣介石“逼宮”，迫其第三次下野。
既要麵臨中共軍隊的毀滅性打擊，又要麵對國民黨內部的壓力，再加之“友邦”的“換馬”，蔣介石可謂四麵楚歌，憂心如焚，夜難成寐。可最讓蔣介石頭疼的還是李宗仁桂係勢力的日益強大，經過再三思忖，蔣介石做出了一個重大決定。
不久，在南京中央軍官學校蔣介石的住宅裏，蔣介石接見了國民黨國防部保密局局長毛人鳳和保密局雲南站站長沈醉，鄭重交給沈醉一項重大任務，並一再說明這是關係到黨國安危的大事，叫沈醉絕對不能向外泄露半點機密，一旦決定行動，便要絕對完成使命。最後蔣看著沈醉對毛人鳳說：“這是我們最忠實勇敢的同誌，他工作上生活上如有困難，你要盡力幫助解決。”
軍事上屢戰屢敗，對陸、海軍將領的失望；經濟拮據；外交艱窘；立法、監察各院之黨員“無法無天”，使蔣介石備感情勢黑暗，極有生以來未有如此之悲慘。 11月24日，當參與淮海戰役的國軍大將黃百韜十幾萬兵力幾乎全被殲滅時，他在日記中寫道：“黨政軍幹部之自私、無能、散漫、腐敗不可救藥。若要複興民族，重振革命旗鼓，能舍棄現有基業，另選單純環境，縮小範圍，根本改造，另起爐灶不為功，現局之成敗，不以為意矣。”那麼，這個單純的環境，縮小的範圍，另起的爐灶，當指何處呢？