第二次征討勢頭更加凶猛。接到馬拉鬆一役敗北的消息後不久，大流士就一命嗚呼，他的兒子薛西斯繼位。為了擊潰希臘，他做了長達四年的精心準備。這段時期，恐怖感使希臘各民族緊密地團結起來。薛塞斯的軍隊確實是當時世界上前所未有的最龐大的一支軍隊，但同時也是拚湊起來的烏合之眾。公元前480年，這支大軍搭浮橋渡過達達尼爾海峽，用一隻同樣是用運送給養物品的船隊拚湊起來的艦隊沿海岸前進。在狹窄的塞爾比雷通道，斯巴達國王列奧尼達率領一支1400人的小部隊擋住波斯大軍的去路。這是一次驚心動魄的殊死搏鬥，雖然最後列奧尼達全軍覆沒，但是他們也給波斯軍隊以重創（溫泉關之戰）。接著薛西斯的軍隊帶著強烈的報複心進攻底比斯和雅典。底比斯達成協議投降，雅典人棄城而逃，雅典城隨即被焚毀。
這時希臘人似乎已經落入征服者手中，然而，就在這種極為不利的情況下，勝利居然兩次降臨到希臘人的頭上。希臘艦隊盡管在數量上不及波斯海軍的三分之一，但在薩拉米斯海灣竟一舉擊敗對手。薛西斯得知他的軍隊被切斷給養後心灰意冷，遂率剩下的一半人馬倉皇撤退，回到亞洲（薩拉米斯海灣之戰，希波戰爭中的決定性戰役）。公元前479年，他的殘部在普拉太亞一役被擊潰，與此同時，波斯的殘餘艦隊也在小亞細亞的麥卡利遭到痛擊，一敗塗地。
從此，來自波斯的威脅終告解除，亞洲大部分希臘城邦獲得了自由。希羅多德寫的第一部史書《希羅多德的曆史》詳細而生動地記載了戰爭的整個過程，而且還配有大量的繪畫。大約公元前484年，曆史學家希羅多德出生於小亞細亞的愛奧尼亞城邦的哈利卡納斯。為了收集準確的曆史資料，他曾經遊曆過巴比倫和埃及。麥卡利一役戰敗後，波斯內部陷入了爭權奪利的混亂局麵。公元前465年，薛西斯遇刺身亡，埃及、敘利亞和米堤亞相繼叛變，最終，強大的波斯帝國的遂告瓦解。希羅多德撰寫《曆史》一書的目的，在於揭露波斯帝國的衰弱本質。以今天的眼光來看，這部曆史實際上是一部宣傳作品，是為鼓勵希臘人團結起來抵抗波斯而作的宣傳冊。希羅多德所創作的一個叫阿裏斯達哥拉斯的人物，拿著一張當時的地圖向斯巴達人說：“這些野蠻人都不善於作戰，而你們卻精通戰術……世界上沒有哪個國家擁有他們那麼多的東西：金、銀、青銅、刺繡的錦衣、牲畜和奴隸。隻要你們想要，你們就有能力把它們據為己有。”