一、毒理學基本概念
（一）毒物及其分類
（1）毒物（poison）是指在一定條件下，以較小劑量進入機體就能幹擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變，甚至危及生命的化學物質。
實際上幾乎所有的化學物質都有引起機體損傷的可能。例如，各種藥物在其治療劑量範圍內發揮療效，而超出該範圍達到中毒劑量時，則成為毒物。又如人體內經常有痕量的鉛、汞等重金屬存在，對人體沒有危害，但超過一定劑量後，會發生重金屬中毒。可見，“所有物質都是毒物，劑量將它們區分為毒物與藥物”。
（2）毒物的分類人類最早接觸的毒物主要是動植物中的天然毒物。自19世紀工業革命以來，化學合成物大量麵世。到目前為止全世界已經登記的化學物質達1000多萬種，人們經常使用和接觸的有7萬～8萬種。隨著人類科學技術的飛速發展，使人們接觸的化學物質數量和種類迅猛增長。在毒理學研究中可將這些化學物質按用途和分布範圍分為：
①工業化學品：如工業生產原料、輔劑、中間體、副產品、雜質、成品等。
②食品添加劑：如糖精、香精、食用色素、防腐劑、甜味劑、抗氧化劑等。
③日用化學品：如化妝品、清潔與洗滌用品等。
④農用化學品：如化肥、農藥（如殺蟲劑、防蟲劑、除草劑）、植物生長調節劑、保鮮劑等。
⑤醫用化學品：如各種劑型的藥物、消殺劑、造影劑等。
⑥環境汙染物：如存在於廢水、廢氣、廢渣中的各種化學物質。
⑦生物毒素：如動物毒素、植物毒素、細菌毒素、真菌毒素等。
⑧軍事毒物：如芥子氣等戰爭毒劑。
⑨放射性物質：如放射性核素、天然放射性元素等。
（二）毒性及其分級
1.毒性（toxicity）
毒性是指化學物質能夠造成機體損害的能力。
毒性的大小與劑量、接觸條件包括接觸途徑、接觸期限、速率和頻率等因素有關。
（1）劑量是化學物質毒性的決定因素。在同等劑量下，對機體損害能力越大的化學物質，其毒性越高。相對於同一損害指標，需要劑量越小的化學物質，其毒性越大。毒性大小也是相對的。隻要達到一定的劑量水平，化學物質就具有毒性，而如果低於某一劑量水平時，不具有毒性。
（2）接觸途徑多數情況下，化學物質需要進入血液並隨血流到達作用部位才能發揮其毒性，而同一種化學物質經由不同途徑（經口、皮、呼吸道等）與機體接觸時，其吸收係數（即入血量與接觸量之比）是不同的。例如，經靜脈染毒時，化學物質直接入血，吸收係數為1，即完全被吸收，通常表現出的毒性也最高。其他靜脈外途徑染毒，一般吸收係數都小於1，表現出的毒性也相對較低。經口染毒時，化學物質在胃腸道吸收後經由門靜脈係統到達肝髒被代謝（稱為首過效應，first pass effect）。在這種情況下，代謝產物的毒性直接影響化學物質對機體的損害能力。
（3）接觸期限、速率和頻率
①接觸期限：在毒理學研究中，通常按給動物染毒的時間長短分為急性、亞慢性和慢性毒性試驗。急性毒性試驗為1次或24h內多次對實驗動物高劑量染毒，而亞慢性和慢性毒性試驗則為較長時間（至少1個月以上）內對動物反複多次低劑量染毒。許多化學物質的急性染毒與較長時間染毒的毒性表現不同，一般前者迅速而劇烈，後者則相對平緩。除了強度差別外，有時還有性質差別。例如，有機溶劑苯的急性中毒表現是中樞神經係統抑製，而重複接觸則導致再生障礙性貧血和白血病。
②接觸速率：不同化學物質即使染毒劑量相同，若吸收速率不同則中毒表現也將不同。吸收速率快者（如靜脈注射）可在短時間內到達作用部位並形成較高濃度，從而表現出較強的毒性。
③接觸頻率：對於具體的化學物質而言，接觸的間隔時間如短於其生物半減期（t1/2）時，進入機體的量大於排出量，易於積累至一個高水平，從而引起中毒。反之，如接觸的間隔時間長於t1/2時，就不易引起中毒（高劑量接觸時除外）。
2.選擇毒性（Selective toxicity）
選擇毒性係指一種化學物質隻對某種生物產生損害作用，而對其他種類生物無害；或隻對機體內某一組織器官發揮毒性，而對其他組織器官不具毒作用。
化學物質出現選擇毒性的原因可能在於：①物種和細胞學差異；②不同生物或組織器官對化學物質生物轉化過程的差異；③不同組織器官對化學物質親和力的差異；④不同組織器官對化學物質所致損害的修複能力的差異。
選擇毒性反映了生物現象的多樣性和複雜性，使毒理學動物試驗結果外推至人發生困難。但也正是由於選擇毒性的存在，人類才得以發明各種特異性藥物用於臨床醫療、農業和畜牧業等領域，並從中獲益。
3.毒性分級
（1）毒性終點在毒理學研究中，不同階段的試驗可用於觀察化學物質的不同毒作用或毒性終點（end-point）。如急性毒性試驗以受試物引起的機體死亡為毒性終點指標；亞慢性、慢性毒性試驗以受試物造成的生理、生化、代謝等過程的異常改變為毒性終點指標；而遺傳毒理學試驗則以受試物導致的基因突變、染色體畸變、畸形、腫瘤形成等為毒性終點。
（2）毒性分級因許多毒性終點之間無法類比，故化學物質的毒性分級標準以終點為基礎，如急性毒性根據LD50分級，致畸物則根據致畸指數分級。但目前各國分級標準尚不統一。
（三）毒作用及其分類
1.化學物質的毒作用（Toxic effect）
化學物質的毒作用是指外源性化學物質本身或其代謝產物在作用部位達到一定數量並停留一定時間，與組織大分子成分互相作用的結果。毒作用又稱為毒效應，是化學物質對機體所致的不良或有害的生物學改變，故又可稱為不良效應、損傷作用或損害作用。
一般認為，毒作用應具有以下特點：①造成機體的正常形態、生理過程、生長發育過程受到影響，壽命可能縮短；②造成機體的功能容量（如維持機體內穩態的能力、進食量、耐力等）降低；③造成機體對外加應激的代償能力降低；④造成機體對其他某些環境有害因素的易感性增高。
2.化學物質的毒作用分類
化學物質的毒作用根據其特點、發生的時間和部位有不同的種類。
（1）速發作用與遲發作用
①速發作用（Immediate effect）：指機體與化學物質接觸後在短時間內出現的毒效應。
②遲發作用（Delayed effect）：指機體接觸化學物質後，中毒症狀缺乏或雖有中毒症狀但似已恢複，經過一定的時間間隔才表現出來的毒效應。致癌物的潛伏期往往很長，從機體與之初次接觸到出現腫瘤有時需要20～30年時間，又稱為遠期作用。
（2）局部作用與全身作用
①局部作用（Local effect）：指發生在化學物質與機體直接接觸部位處的損傷作用。
②全身作用（Systemic effect）：是指化學物質經血液循環到達體內其他組織器官引起的毒效應。
大多數化學物質引起全身作用。如鉛吸收後，可引起血液、神經、消化、生殖等多係統病變。某些化學物質兼有這兩種作用，如四乙基鉛在接觸部位對皮膚有損害作用，吸收後分布到全身，對中樞神經係統以及肝、腎等實質性髒器發揮其毒性。某些嚴重的局部作用也可間接引起全身作用，如嚴重的酸灼傷後，可引起未接觸到酸的腎髒損害。
（3）可逆作用與不可逆作用
①可逆作用（Reversible effect）：指停止接觸化學物質後，造成的損傷可以逐漸恢複。常見於接觸化學物質的劑量較低、接觸時間較短、損傷較輕時。
②不可逆作用（Irreversible effect）：是指停止接觸化學物質後，損傷不能恢複，甚至進一步發展加重。
化學物質的毒作用是否可逆主要取決於被損傷組織的再生能力。如對於肝髒這樣的再生能力強的器官，多數損傷是可逆的；而對於中樞神經這樣的再生能力很差的組織，則損傷多為不可逆的。
（4）過敏性反應（Hypersensibility）也稱變態反應（Allergic reaction）。該反應與一般的毒性反應不同。首先，某些作為半抗原的化學物質（致敏原）與機體接觸後，與內源性蛋白結合為抗原並激發抗體產生，稱為致敏；當再度與該化學物質或結構類似物質接觸時，引發抗原抗體反應，產生典型的過敏反應症狀。化學物質所致的過敏性反應在低劑量下即可發生，難以觀察到劑量-反應關係。損害表現多種多樣，輕者僅有皮膚症狀，重者可致休克，甚至死亡。
（5）特異體質反應（Idiosyncratic reaction）係由於遺傳因素所致的對某些化學物質的反應異常。如肌肉鬆弛劑琥珀酰膽堿正常時可為血漿中的擬膽堿酯酶迅速分解，故作用時間很短。而某些病人由於該酶基因中的個別單核苷酸發生了改變，使之缺乏分解該藥物的能力。當被給予標準劑量的琥珀酰膽堿時，呈現持續性的肌肉鬆弛，甚至窒息。
（四）損害作用與非損害作用
損害作用（Adverse effect）所致的機體生物學改變是持久的，可逆或不可逆的，造成機體功能容量，如進食量、體力勞動負荷能力等涉及解剖、生理、生化和行為等方麵的指標的改變，維持體內的穩態能力下降，對額外應激狀態的代償能力降低以及對其他環境有害因素的易感性增高，使機體正常形態、生長發育過程受到影響，壽命縮短。
非損害作用（Non-adverse effect）所致機體發生的一切生物學變化都是暫時和可逆的，應在機體代償能力範圍之內，不造成機體形態、生長發育過程及壽命的改變，不降低機體維持穩態的能力和對額外應激狀態代償的能力，不影響機體的功能容量的各項指標改變，也不引起機體對其他環境有害因素的易感性增高。
（五）毒效應譜（Spectrum of toxic effects）
化學物質與機體接觸後引起的毒效應包括肝、腎、肺等實質器官損傷、內分泌係統紊亂、免疫抑製、神經行為改變、出現畸胎、形成腫瘤等多種形式。效應的範圍則從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現，直至死亡。毒效應的這些性質與強度的變化構成了化學物質的毒效應譜。
（六）靶器官（Target organ）
化學物質被吸收後可隨血液分布到全身各個組織器官，但其直接發揮毒作用的部位往往隻限於一個或幾個組織器官，這樣的組織器官稱為靶器官。
許多化學物質有特定的靶器官，另有一些則作用於同一個或同幾個靶器官，這在化學結構與理化性質近似的同係物或同類物中更為多見。但對同一靶器官產生相同毒效應的化學物質的作用機製可能不同。