有些學者猜測，可能是由於遠古發生過一次急性傳染疾病而造成全城居民的死亡。然而這一說法也有其漏洞，因為無論怎樣嚴重的傳染病，也不可能使全城的人幾乎在同一天同一時刻全部死亡。從廢墟骷髏的分布情況看，當時有些人似乎正在街上散步或在房屋裏幹活，並非患有疾病，古生物學家和醫學家經過仔細研究，也否定了因疾病傳播而導致死亡的說法。
於是，又有人提出了外族人大規模進攻，大批屠殺城內居民的說法。可是入侵者又是誰呢？有人曾提出可能是吠【吠：fèi。】陀時代的雅利安人，然而事實上雅利安人入侵的年代比這座古城毀滅的年代晚得多，相隔幾個世紀。因此，入侵說也因缺少證據而不能作為定論。
在對“死丘事件”的研究中，科學家又發現了一種奇特現象，即在城中發現了明顯的爆炸留下的痕跡，爆炸中心的建築物全部夷為平地【夷為平地：破壞建築物，使之成為平地。】，且破壞程度由近及遠逐漸減弱，隻有最邊遠的建築物得以幸存。科學工作者還在廢墟的中央發現了一些散落的碎塊，這是黏【黏：nián。】土和其他礦物燒結而成的。羅馬大學和意大利國家研究委員會的實驗證明：廢墟當時的熔煉溫度高達1400～1500℃，這樣的溫度隻有在冶煉場的熔爐裏或持續多日的森林大火的火源才能達到。然而島上從未有過森林，因而隻能推斷大火源於一次大爆炸。
其實，印度曆史上曾經流傳過遠古時發生過一次奇特大爆炸的傳說，許多“耀眼的光芒”、“無煙的大火”、“紫白色的極光”、“銀色的雲”、“奇異的夕陽”、“黑夜中的白晝”等等描述都可佐證核爆炸是致使古城毀滅的真凶。
可是曆史常識又告訴我們：直到第二次世界大戰的末期，才發明和使用了第一顆原子彈，遠在距今3600多年前，是絕不可能有原子彈的。
也有人認為，在宇宙射線和電場的作用下，大氣層中會形成一種化學性能非常活潑的微粒，這些微粒在磁場的作用下聚集在一起並變得越來越大，從而形成許多大小不等的球形“物理化學構成物”，形成這種構成物的大氣條件同時還能產生大量的有毒物質，積累多了便會發生猛烈的爆炸。隨著爆炸開始，其他黑色閃電迅速引爆，從而形成類似核爆炸中的鏈式反應，爆炸時的溫度可高達l.5萬度，足以把石頭熔化。這個數字恰好與摩亨佐達羅遺址中的發掘物相一致。據推測，摩亨佐達羅可能是先被有毒空氣襲擊，繼之又被猛烈的爆炸徹底摧毀。而在古城的大爆炸中，至少有3000團半徑達30厘米的黑色閃電和1000多個球狀閃電參與，因而爆炸威力無比。
還有人認為，摩亨佐達羅毀於外星“宇宙飛船”。英國學者捷文鮑【鮑：bào。】爾特和意大利學者欽吉推測，3500萬年前，一艘外星人乘坐的核動力飛船在印度上空遊弋【遊弋（yì）：（兵船等）巡邏。】時，可能意外地發生了某種故障而引起爆炸，以至造成巨大災難。然而外星人是否存在至今仍是一個未解之謎，故此證據不足。