卻說班超率兵攻破莎車，西域南道隨即貫通。因此，班超又在謀劃討伐西域北道的龜茲、溫宿等國之事，陡然間接到軍情警報，說是蔥嶺西部媯水河畔的大月氏國，興兵來犯。原來大月氏國在西漢武帝時，曾幫助漢軍擊敗車師有功，又在班超平息疏勒王忠的反叛鬥爭中，幫助班超說服康居王罷兵，自恃有功，便派遣使者，帶著珍寶、獅子等禮物向漢朝進貢，並求娶漢朝公主。由於班超沒有得到朝廷的旨令，就擋回了大月氏國的使者。
因此，引起了大月氏國王的怨恨。大月氏國王遂派遣其副王謝率領七萬大軍，進攻疏勒的班超。班超部下隻有一千餘人，就算召集諸國兵馬不過也就二三萬人，無濟於事。班超部下都十分恐慌，但班超卻很鎮靜，他對部下分析說：“月氏兵雖然多，但要行軍數千裏，翻越蔥嶺向東而來。沿途冰峰雪嶺，十分艱險，他們的糧草等物資運輸很難保障，給養補充困難。何足憂慮？隻要我們儲備好足夠的糧草，再動員疏勒百姓把糧草隱藏起來，施行堅壁清野。我們可據城堅守，拖疲敵人。使他們得不到糧草，就會因饑餓而不戰自降了。我估計，不過數十日，勝負就會見分曉呢。”
班超合乎情理的分析，使得部下將士轉憂為安，增強了必勝的信心。按照班超的軍事部署，漢軍兵士和疏勒吏民把多餘的糧食埋藏起來，又在城頭築起碉壘，充分做好了迎戰的準備。話說大月氏副王謝率領七萬大軍，聲勢浩蕩地挺進疏勒國，準備一舉殲滅班超部，然後征服疏勒乃至西域諸國。大月氏副王謝依仗人多勢眾，根本不把班超放在眼裏，自恃驍勇，前驅挑戰。但班超卻不率兵出城迎戰，而是據守槃橐城。此城堡當初就建築在一處易守難攻的高地上。城南為克孜勒河，城東為吐曼河，槃橐城就處在兩河的交彙之地，真可謂扼疏勒之要險。大月氏副王謝率兵直逼槃橐城下，眺望城上的守兵森嚴，麵對大兵壓境也毫無畏懼之態，不禁勃然大怒，遂發重兵攻城。班超命令弓弩手，對大月氏騎兵疾速發箭，射殺無數。對搭雲梯登城之敵兵，則用矛戈、石塊等將其擊斃。即使偶有衝上城頭的小股敵兵，也被兵勇圍而殲之。大月氏兵連番數次的攻城，都以失敗而告終，而且還死傷了數千名士卒。大月氏兵攻城不下，隻好在城前安營紮寨，伺機再戰。
兩軍對峙數十日，大月氏軍隊所帶的糧草幾乎耗盡，便四處劫掠，又無所收獲，數萬軍隊隻能忍饑挨餓。此時，班超預料到大月氏兵糧草耗盡時，必然向龜茲國求援。於是，就派遣數百名精壯騎兵，埋伏於東界的險要之處。大月氏副王謝果然派遣使者攜帶金銀珠寶，用以賄賂龜茲王，以求得援助。當大月氏使者從此要衝通過時，漢軍伏兵突起，將大月氏使者及隨行士卒盡而殺之。