抗日戰爭爆發後，蔣介石打算以空間換時間，先避戰，後抗戰。汪精衛則力主和談，他認為中國軍隊根本不是日軍的對手，與其以卵擊石，不如委曲求全。汪的妥協論調受到輿論的強烈反對，國民黨內倒汪的呼聲迅速高漲，蔣介石是幕後推手。汪精衛深知蔣的厲害，強爭必然大敗，他一度心灰意冷，決定退黨賦閑。但人在江湖，身不由己，他手下的那些小弟，尤其是陳璧君，決不會允許他金盤洗手，他們要為他找尋出路。
當年，日本軍方野心勃勃，意欲玩小蛇吞大象的把戲，從中國騰出部分兵力征服南亞和東南亞各國，於是請汪精衛出馬收拾中國淪陷區。汪精衛深知這一步邁出，就算踏上了不歸路，他遲疑不定，徘徊難決。召集手下幹將周佛海、梅思平商議對策時，一旁的陳璧君終於按捺不住了：“隻要日本禦前會議承認汪先生出來領導‘和平運動’，汪先生是願意出來的。”
1938年11月，梅思平受汪精衛指派與日方秘密達成協議，初步擬定汪脫離重慶另組政府的行動計劃。對於協議內容，汪精衛斟酌再三，並不感覺屈辱，尚能接受。但他是堂堂國民黨副總裁、中央政治委員會主席和國民參政會議長，若與日寇合作，必定名節喪盡。汪精衛的內心受到日複一日的煎熬，並不像後人臆測那樣，一開始就急不可耐地投日。
陳璧君隻認一個死理：蔣介石一手遮天，汪精衛形同擺設，與其這樣，還不如換個地盤，另起爐灶。她見丈夫舉棋不定，便再次越俎代庖，話說得很難聽：“難道當漢奸也要坐第二把交椅？誰不願意走，隻管留下好了，我是一定要走的！”陳璧君去意已決，一把火燒掉了《日華協議記錄》，消除隱患。梅思平赴港之際，她在餞行酒會上發飆，逼汪精衛表態：“梅先生明天就要走了，這次你可要打定主意，不能反悔！”逼上梁山的事情會發生，逼上賊船的事情也會發生。汪精衛視陳璧君為主心骨，她拍了板，他也就豁出去了。
一朝權在手，便把令來行。投敵後，陳璧君終於饜足了多年夢寐以求的權力欲望。她網羅親信，安插私人，不僅在黨政部門布下眾多耳目，而且倚賴親屬為心腹爪牙。1939年8月，汪精衛召開“國民黨六大”，陳璧君的兩個弟弟和妹婿、侄子、幹女婿以及家庭教師全部當選“中央委員”，而後更成為汪偽國民政府的顯要官員。陳璧君將汪偽政權視為“家族公司”，打理起來自然得心應手。
權勢最能扭曲人、異化人，使廉者貪，使清者濁，使智者癲，使勇者頑。陳璧君把持權柄，氣焰日益囂張。汪精衛隻能苦笑著自我解嘲：陳璧君到了更年期，這些都是正常的。有時汪精衛與來客深談，剛過約定時間，陳璧君就會推門而入，大發出逐客令：“你們該讓汪先生休息了，有話改天再談。”有時汪精衛設宴待客，飲酒正酣，談興猶濃，陳璧君輕咳一下，或叫聲“四哥”，汪精衛就會放下酒杯。在眾人麵前，他對“妻管嚴”從未流露過抵觸情緒，許多人都佩服他好涵養。汪偽政權中的那些官員對陳璧君畏之如虎，即便被她辱罵，也隻能忍氣吞聲，不敢還以顏色。
1943年，汪精衛槍傷複發，胸背及兩肋疼痛難忍，滬上名醫為之束手，隻好送往日本動外科手術。然而舊彈頭的鉛毒已經滲入骨髓，雖削去2\/3的脊骨，仍無濟於事。1944年11月10日，汪精衛高燒後陷入昏迷，醫藥罔效，一命嗚呼。
汪精衛撒手而去，陳璧君頓失憑依，她將一張寫有“魂兮歸來”字樣的紙條黏附在丈夫的屍體上，對自己的前景頭一遭感到了茫然。昔日賓客如雲、走卒如蟻的汪公館，如今門可羅雀，陳璧君眼看南京不是安身之地，便去墳前哭別汪精衛，前往廣東投靠兩位胞弟。