閣臣紛爭
嘉靖中後期，明世宗寵信奸臣嚴嵩，造成了很大的惡劣影響。嘉靖二十一年（1542年），明世宗提拔年過六十的嚴嵩入閣，加少傅兼太子太師、謹身殿大學士，後改少師、華蓋殿大學士。嘉靖二十七年（1548年），嚴嵩誣害夏言，明世宗準其再任內閣首輔，因而嚴嵩專擅國政近十五年之久。明世宗崇道齋醮追求長生來說，嚴嵩為了媚上，他還是全力以赴地去做，不管花多大的人力、財力、物力，都在所不惜。其中單是營建，齋宮秘殿並時而興，工場二三十處，役匠數萬人，軍稱之，歲費二三百。經費不敷，乃令臣民獻助；獻助不已，複行開納，勞民傷財，視武宗過之。當時明王朝的太倉歲入隻有二百萬兩，而齋宮秘殿等的營建，歲費竟至二三百萬，這是一個多麼驚人的數字。對此，嚴嵩實難辭其咎。
徐階
嘉靖三十一年（1552年），嚴嵩相繼除去了政敵夏言、仇鸞，朝中一時無與匹敵，但他深知世宗對大臣的猜忌心理，為了保住他的權位，他對所有彈劾他的官僚都施以殘酷的打擊，輕者去之，重者致死。嘉靖三十二年（1553年），在沒有確立太子的情況下，明世宗安排裕王朱載坖（即後來的穆宗）、景王朱載圳婚事，詔於各府舉行婚禮。
嘉靖四十年（1561年），明世宗居住的永壽宮發生火災，明世宗暫時住到了玉熙殿，但是這裏地方太小，於是明世宗想營建新宮殿。他問嚴嵩的意見，嚴嵩請求他到南宮居住，因南宮為明英宗為太上皇時所居住的處所，所以明世宗很不樂意。然後問徐階，徐階請求重修永壽宮。後來由他主持建造成萬壽宮，明世宗搬了進去。徐階因此加封少師，兼支尚書俸，而嚴嵩漸漸被皇帝冷落。[35]嘉靖四十一年（1562年），鄒應龍告發嚴嵩父子，明世宗下令逮捕嚴世蕃，勒令嚴嵩退休，徐階則取代嚴嵩為首輔。嘉靖四十四年（1565年）三月，嚴世蕃被殺。
晚年去世
隨著明世宗年齡增大加之長期服用有砒霜，水銀，雄黃，朱砂的丹藥，明世宗的身體每況愈下。嘉靖四十四年（1565年）正月，方士王金等偽造《諸品仙方》《養老新書》，製長生妙藥獻明世宗。嘉靖四十五年（1566年）二月，戶部主事海瑞上《治安疏》，嚴厲批評明世宗妄想長生，無父子、君臣、夫婦之情，稱“天下人不直陛下久矣”，又稱如皇帝“一旦翻然悔悟，日禦正朝，與宰相、侍從、言官講求天下利害，洗數十年之積誤，置身於堯、舜、禹、湯、文、武之間”，“天下何憂不治，萬事何憂不理，此在陛下一振作間而已”。明世宗大怒，命左右“趣執之，無使得遁”，司禮監掌印太監黃錦在旁說：“此人素有癡名。聞其上疏時，自知觸忤當死，市一棺，訣妻子，待罪於朝，僮仆亦奔散無留者，是不遁也。”明世宗默然，留中不發數月，海瑞下錦衣衛獄。[36]
嘉靖四十五年（1566年）十二月十四日，明世宗去世於乾清宮，年60歲。明世宗去世後，遺詔裕王朱載坖繼位，改元隆慶。奉先帝世宗皇帝遺詔，“存者召用，歿者恤錄，見監者即先釋放複職”。廟號世宗，諡號欽天履道英毅神聖宣文廣武洪仁大孝肅皇帝。葬北京昌平永陵。
為政舉措
政治
加強集權
對於文官集團，明世宗通過大禮儀之爭為其父母爭名，加強皇權，打擊文官勢力，迅速擺脫了楊廷和的控製。重新建立了嘉靖初期政壇新的人事格局。整頓翰林院各項積弊，為了提高內閣大學士的行政能力，讓內閣有了密奏專權，看似是權力提升，但幾任內閣大臣都被他牢牢的捏在手裏。
宰輔
楊廷和、蔣冕、毛紀、費宏、張璁、賈詠、楊一清、謝遷、翟鑾、方獻夫、夏言、顧鼎臣、嚴嵩、許讚、張治、李本、徐階、袁煒
將領
俞大猷、胡宗憲、戚繼光、譚綸、湯克寬、周尚文、馬芳、張經
宦官
黃錦：初任朱厚熜伴讀。世宗期間掌司禮監、東廠。稱其為“黃伴”，頗受信任。權勢強大，但能自我約束的一個太監。
孫洪：禦馬監太監。成化十三年入宮。此人清廉奉公。
畢雲：提督東廠。辦事清廉、勤勞謹慎。
孫彬：內官監太監。此人好學，善於楷書。
抑製宦官
明世宗從正德朝接受的最主要的教訓就是防止宦官權力的膨脹。他撤回天下鎮守內臣，基本不曾再設；宦官犯罪，則鞭撻至死，陳屍示戒。這並不是說宦官在政治舞台上喪失了作用。在某些問題上，甚至於對輔臣的評價，世宗都仍受到宦官的影響。嚴嵩與夏言的鬥爭，在一定程度上就是由宦官所進之言決定勝負的。
整頓吏治
明世宗也比較注意以人品和才幹選拔官員。他多次降旨，要兩京大臣、科道及在外撫按官詢訪賢才，明世宗表示：“如果有才識優異堪當重任的，應當不拘資格，從公舉薦，吏部如果遇到空缺，也應當酌情簡用，不許避嫌推托。”多年以後，明世宗懊喪地對徐階說：“選賢用人以堯舜和太祖做的最好，像嚴嵩這樣的官員是朕親自簡拔的，竟然沒有才能到如此地步。”應當說，明世宗是努力按照他的賢能的標準去任用人才的。
明世宗整頓朝綱還包括整頓朝儀。某禦史彈劾某官員在奏事時咳嗽失儀，世宗認為，此人並非故意不敬，可以不追究。同時，他又說了“近來屢次下旨禁肅朝儀，廷臣有許多故意失態的”。禁城內不許吐唾，明初有規定。世宗把這一條提到禁肅朝儀的高度。