東漢末年，益州有個名叫鄧芝的普通官員，商請益州從事張裕給他卜算前程。張裕察罷鄧芝麵相，說："你年過七十，能位至大將，並封候"。那麼這個預測後來顯靈了嗎？不急，且聽我慢慢道來。
鄧芝，出生於公元178年，字伯苗，義賜郡新野縣，即時下河南省新野縣人。鄧芝的父親名叫鄧禹，乃係東漢軍界名將。鄧芝有一子，名鄧良。
公元214年，劉備取代劉璋。為了贏取益州當地士族階層的支持，劉備留用、甚至提升劉璋那些歸降於他的部下。內中鄧芝，被任命為郫城府邸閣督。
一天，劉備途經郫城，期間與陪同縣令接待他的鄧芝交談，劉備覺得鄧芝是個人才，遂擢升其為郫令，後又升為廣漢太守。鄧芝作風清廉、辦事公道、理政嚴謹，深為轄內民眾擁戴，不久被召入朝擔任尚書。
公元223年，劉備鬱死白帝城。之前，孫權為修補夷陵之戰造成的兩國仇視情狀，曾遣使向劉備求和。現在劉備逝世，作為丞相的諸葛亮很是擔心孫權因此變卦。恰在這時，鄧芝求見諸葛亮，諫道："現今新帝年幼，曹魏在側虎眈，應速派使臣赴東吳，表達重新修好意願，以保蜀漢趨穩。"
諸葛亮大喜："這事我已考慮多日，隻是因為無有合適人士出使，才拖延至今，現在這個問題解決了。"
鄧芝問："丞相，何人可為使者？"
諸葛亮哈哈大笑："遠在天邊，近在眼前，就是使君您啊！"於是鄧芝出使東吳。
鄧芝到達東吳，孫權許久沒有接見。鄧芝便主勤上表："臣此番來吳，有兩目的：既為蜀漢，也為吳國。"孫權不得已，於是接見，並表明態度："我原本想與蜀漢和親，奈何蜀主年幼，也就打消此念。現在我擔心的是曹魏乘虛進攻東吳，難保自身，因此想著歸順曹魏。"
鄧芝分析道："大王，蜀有重險可固守，吳有三江可阻隔，蜀、吳唇齒相依，如予和睦，進可奪取天下，退可鼎足而立。吳國現在若是委身魏國，魏國必定要求大王每年入朝瑾拜，或者將太子作為質子留居魏國，若大王不從，魏國就有理由討伐。蜀國見情不妙或者有利可圖，必定發兵順流而下，與曹魏爭搶東吳地盤，如此江南之地，也就不再屬於大王您的了。"
孫權沉思良久，恍然應和："你所說的，句句在理。"便決定與魏斷絕關係，連和蜀漢，同時派大臣張溫前往蜀漢回訪。
張溫出使蜀漢成功，準備返吳時，蜀漢再次派鄧芝同道至吳，以簽有關盟約。這次孫權立即接見了鄧芝，並說："有朝一日天下太平，東吳、蜀漢兩個君主分別統治，不是很好麼？"
鄧芝不予贊同："天無二日，地無二主。如果魏國滅亡，大王或蜀主又萌異想，那為君之人就會全力證明仁德，為臣之人就會竭力顯示忠誠，為將之人則會賣力握棰擂鼓，於是天下爭戰又起，鹿死誰手，誰為君主，未可知也！"