聞知韓遂、馬超來攻，曹操先是派遣曹仁等諸將堅壁固守。之後親率中原大軍西征，與韓遂聯軍對峙於潼關，並準備西渡渭河。馬超獻計於韓遂："可在渭河北岸據守，不用二十天，河東曹軍糧食用盡，便會自行撤軍。"但韓遂堅持自己的"半渡擊之"計策。曹操後來獲知馬超之計後，感嘆道："馬超小兒不死的話，我恐怕連葬身的地方都沒有了。"
馬超以自己的神勇，對曹操造成了極大威脅。《三國演義》中“曹操割須棄袍"、"''''虎癡''''與馬超對擂"、"許諸刀砍攀船士兵"等膾炙人口的橋段，就發生在此期間。好在曹操後來使用離間計，破了韓遂與馬超的"父子"聯盟。雖然後來馬超有過聚攏部隊再奪隴上諸郡的短時輝煌，但最終還是落敗。不得已的情況下，馬超依附漢中軍閥張魯。
曹操奪取關中後，即將眼光瞄向漢中。益州軍閥劉璋生怕漢中被曹所得，危及己身，遂撥軍隊、軍火、軍糧給暫棲其虛的"本家兄弟"劉備，讓他去打漢中，以期形成"劉備守漢中，我守成都"的戰略格局。不想劉備通過諸葛亮使的"離間計"，將依附張魯的馬超招到自己麾下。馬超此叛，又害了其妻三族。
劉璋終於察覺劉備噲謀，開始防範。劉備索性反目，命令馬超的精銳騎兵，參於攻擊成都，迫使劉璋投降。
公元218年，劉備奪取漢中，馬超及時獻上一份"大禮"：聯名上書要求劉備當"漢中王"。出於回報馬超的"懂事"，劉備將其列入五虎上將。此情傳到關羽耳裏，氣得關羽大發牢膙："拒與馬超同列"。直到諸葛亮力做"思想工作"，關羽方才作罷。
馬超獲得五虎上將殊榮不久，被劉備以明升暗降方式，派往成都百裏之外，從事地方工作。這年春節，馬超遠房親戚馬種，去給馬超賀春。馬超一邊用拳頭猛捶自己胸部，一邊激勤地說："家人都沒了，僅剩我倆互相祝賀了！"說罷，狂噴鮮血。
自知時日不多的馬超，修書一封己經稱帝的劉備："臣門宗二百餘口，為孟德所誅略盡，惟有從弟岱，當為微宗血食之繼，深讬陛下，餘無復言。"譯成白話文，就是"家族親人都被曹操殺光了，僅有堂弟馬岱，希望陛下關愛，以延馬家細微血脈。"
馬超獲年47歲。劉禪時期追謚其威侯。馬超著有劍衍"出手法"一文，流傳後世。
有史學者曾以"心比天高，命比紙薄"一語概括馬超的一生。