對於遼沈、淮海、平津三大戰役，周恩來親自起草了很多電報，對於兵力部署、作戰指揮、兵員物資補充等問題，都有過詳細的指示。1948年10月2日，周恩來就蔣介石從華北調兵增援錦州後，**對集兵力攻錦州的方針發生動搖，並要華北楊（得誌）、羅（瑞卿）、耿（飆）兵團支援東北一事，為央軍委起草了致**、羅榮桓電。電指出，“你們應靠自己的力量來對付津榆段可能增加或山海關北援之敵，而關鍵則是迅速攻克錦州，望努力爭取十天內外打下該城。”15日，錦州解放，殲滅敵人10多萬。17日，周恩來在為**央起草的賀電說：“這一勝利出現於你們今年秋季攻勢的開始階段，新的勝利必將繼續到來，望你們繼續努力，為全殲東北蔣匪部隊，完全解放東北人民而戰！”指明了錦州戰役必將發展成為解放全東北的大戰。
10月19日，長春解放，東北解放的大局已定。在此情況下，20日，周恩來起草了**央致東北同電並告**、羅榮桓等，要他們加緊修通長路陶賴昭至四平段，以便解放沈陽後迅速修通長路全段並向北寧路推進。11月2日，沈陽、營口解放，遼沈戰役結束。蔣介石和傅作義對於平津地區的守軍是南下還是西撤舉棋不定，明爭暗鬥。9日，周恩來起草**央軍委致華北、東北有關領導同誌的電報，說：傅作義“正徘徊於平、張、津、保之間，對堅守平、津或西退綏、包，似尚未下最後決心”。為了抑留傅作義部隊於平、津、張、保地區，命令華北第三兵團西開協同第一兵團攻太原後北返，華北第三兵團停止執行圍攻歸綏計劃，以防傅部西退，等待東北野戰軍入關共同奪取平、津。這月上旬，**央軍委決定擴大原定的淮海戰役作戰規模，並指示華東、原兩野戰軍協同作戰。
1948年11月17日，周恩來起草了央軍委致**、羅榮桓、劉亞樓電，指出“在我勝利威脅下，蔣匪必將考慮其長江防線問題”，而“蔣匪嫡係24個師從華北海運江南，是蔣介石今天唯一可以使用的機動兵力”，“從全局看來，抑留蔣係24個師及傅係步騎16個師於華北來消滅，一則便利東北野戰軍入關作戰，二則將加速蔣匪統治的崩潰，使其江南防線無法組成，華東、原兩野戰軍既可繼續在徐淮地區殲敵，也便東北野戰軍將來沿津浦路南下，直搗長江下遊。”電報要東北野戰軍考慮改變原定的休整到12月末的計劃，提前進關。18日，**央軍委決定東北野戰軍取捷徑以最快速度進關。29日，平津戰役開始。12月旬起，周恩來協助**指導平津前線領導人開始同傅作義派來的人員進行談判，基本原則是爭取敵方放下武器。1949年1月10日，淮海戰役勝利結束。至此，蔣介石國民黨的精銳主力已被消滅。15日，天津解放。31日北平和平解放，平津戰役勝利結束。
長期以來，周恩來從事著同一些國民黨將領的秘密聯係工作。1945年12月，他為**央起草的致劉伯承、鄧小平、陳毅等的電報，要他們做好爭取原西北軍將領的工作。在戰鄒發的關鍵時刻，這項工作發揮了重要作用。如1946年6月16日，周恩來電告央，馮治安的副總司令張克俠已被國民黨方麵注意，現要將其妻女先送到解放區，請告徐冰洽辦。17日，他電告**央轉陳毅說，吳化願意找出路，請陳毅聯係。後來，濟南戰役，國民黨整編十軍軍長吳化率部約2萬人陣前起義，促使戰役提前12天結束，人民解放軍減少了二三千人的傷亡。淮海戰役開始，任國民黨第三綏靖區副司令官的**地下黨員何基灃、張克俠率部2萬多人起義，為人民解放軍迅速切斷黃百韜兵團的退路創造了極有利的條件，這也是使得淮海戰役擴大規模的因素。
在指揮解放戰爭，周恩來日夜繁忙，席不暇暖。他參與各戰備區的一係列軍事行動的決策，對許多戰役都曾以電報作出指示。他起草的指揮作戰的電報，最多時一晝夜達22份。1948年，為了使部隊由遊擊戰爭過渡到正規戰爭，他為央軍委擬定了《關於統一解放軍全軍組織和番號的規定》。1949年6月，**、朱德、**、周恩來、彭德懷發布命令，公布了國人民解放軍的軍旗、軍徽式樣。
周恩來回到延安後，1946年12月16日，被任命兼央城市工作部部長。他領導了國民黨統治區波瀾壯闊的第二條戰線。這條戰線，以學生為主體，有廣大工人、農民、教員、職員、愛國民主人士等參加，展開了同國民黨反動派的迅猛異常、一浪高過一浪的鬥爭。“從解放區自衛愛國戰爭與蔣管區人民民主愛國運動的配合發展和勝利，取消大地主大資產階級的獨裁統治”。
第二條戰線的基礎，是周恩來在**央長江局、南方局的長期工作打下的。1945年的“一二·一”運動推動了全國的愛國民主運動。在國**的號召下，一個以學生運動為主的反內戰運動一時席卷了整個國民黨統治區。1946年6月，周恩來批準**南京局上海工委書記華崗的建議，決定組織上海各界代表到南京為和平而請願。代表們6月23日在下關車站遭到大批特務圍攻和毆打，暴露了蔣介石不要和平的原形。從“一二·一”到“·二三”的和平民主運動，為形成第二條戰線，迎接更大規模的鬥爭作了準備。
周恩來兼任央城工部部長後，1949年1月，調整了國民黨統治區的**組織係統，以便配合解放戰爭，迎接全國革命新**。2月1日，他在**央政治局會議上發言，分析了蔣管區人民運動，指出這是“第二戰場”。他說：美帝國主義侵略國、支持蔣介石打內戰的事實，激起了國人民去年年底的反美抗暴鬥爭，美蔣反動派更加陷於孤立。會議通過了迎接國革命新**的指示，指出國政局將發展到一個新的階段，即全國反帝反封建鬥爭的新的**階段，現在是它的前夜，國**的任務是為爭取這一**的到來及其勝利而鬥爭。
1947年，學生運動**迭起。5月5日，周恩來起草的**央指示，要求國民黨統治區的黨組織“保護我黨及民主進步力量，以繼續加緊開展人民運動”，“蔣管區城市工作，一切要從長期存在打算，以推動群眾鬥爭，開展統一戰線，如此，方能配合解放區勝利，推動全國新**的到來。”5月20日，蔣管區發生了反饑餓、反內戰運動。這次運動的浪潮席卷了全國20多省60多個大城市，學生運動與工人罷工、市民運動、農民抗租抗稅鬥爭等彙合一體，持續了一個多月。**指出：“國境內已有了兩條路線”，“蔣介石政府已處在全民的包圍”。5月23日，周恩來起草的**央指示又指出：在學生運動望堅持黨的方針，“並靈活地運用鬥爭策略，有時直進，有時迂回，有時集，有時分散，公開與秘密，合法與非法，既區別又結合，使一切群眾鬥爭都為著開辟蔣管區的第二戰場，把人民的愛國和平民主運動大大地向前推進”。