由於城牆高峻，清軍的攻城大炮還沒有運到，多鐸派人招降史可法、淮揚總督衛胤文，遭到嚴詞拒絕。二十一日，甘肅鎮總兵李棲鳳和監軍道高歧鳳帶領部下兵馬四千入城，兩人的意思卻是劫持史可法，以揚州城投降清朝。史可法毅然說道：“此吾死所也，公等何為，如欲富貴，請各自便。”李棲鳳、高歧鳳見無機可乘，於二十二日率領所部並勾結城內四川將領胡尚友、韓尚良一道出門降清。
史可法以倘若阻止他們出城投降恐生內變為理由，聽之任之，不加禁止。當清軍初抵城下時，總兵劉肇基建議乘敵大眾未到，立腳未穩，出城一戰。史可法卻說：“銳氣不可輕試，且養全鋒以待其斃。”在城守方麵，“舊城西門地形卑下，城外高阜俯瞰城下，勢若建瓴，且為興化李宦祖塋，樹木陰屹，由外達內，絕無阻隔，枝幹回互，勢少得出。
諸將屢以為言。公以李氏蔭木，不忍伐也。且言，諸將以此地為險，吾自守之”。二十四日夜間，清軍用紅衣大炮轟塌城牆，“城上鼎沸，勢遂不支”。二十五日，揚州陷落，劉肇基戰死，揚州知府任民育、何剛等壯烈犧牲，史可法被俘後遇難。
揚州失守，史可法殉難的消息傳到南京，弘光朝廷頓時陷入一片驚惶失措之中，朱由崧等人開初還對長江天險寄於希望。五月初五日，清軍進抵長江北岸，初九日多鐸命梅勒章京李率泰帶領南明降將張天祿、楊承祖等部於黎明時分在瓜州以西十五裏處乘船渡江，在金山擊敗明防江水師鄭鴻逵軍，隨即登上南岸，占領鎮江，後續滿、漢官兵先後渡江。
初十日，弘光帝僅同馬士英和少數宦官商議後，連朝廷其他公卿大臣也不告知，更不作任何部署，就在淩晨離城出逃。天亮以後，南京城內的官紳軍民聽說皇帝和首席大學士已經逃走，立即亂成一團。一些百姓擁入獄中，把自稱“崇禎太子”的少年請出來登武英殿即位，年號仍稱崇禎十八年。
然而，南京守備勳臣忻城伯趙之龍為首的勳戚大臣卻決定降清，派人前往清營接洽。據當時在城中的兵科右給事中吳適記載，十四日午後清軍先鋒數十騎直抵洪武門外，忻城伯趙之龍、保國公朱國弼齎降表由城牆上縋下往清營接洽投降事宜。
十五日，多鐸率清軍主力進至南京城外，趙之龍、朱國弼同魏國公徐久爵、隆平侯張拱日、大學士王鐸、蔡奕琛、禮部尚書錢謙益、左都禦史李沾等三十餘名高官顯貴大開城門，出迎於郊。清兵進城搜索警戒後，十七日多鐸才進入南京，隨即把南京城中東、北兩區漢族居民盡行驅出，供清軍居住。