1949年10月1日，中華人民共和國建立，他當選為中央人民政府主席。1950年6月，主持召開中共七屆三中全會，提出為爭取國家財政經濟狀況的基本好轉而鬥爭的總任務。10月，迫於美國軍隊攻入朝鮮民主主義人民共和國、威脅中國東北部的形勢，以他為首的中共中央決定進行抗美援朝戰爭。1950～1952年，在他的領導下，進行了土地改革、鎮壓反革命和其他民主改革，開展了反對貪汙、反對浪費、反對官僚主義的“三反”運動和反對行賄、反對偷稅漏稅、反對盜騙國家財產、反對偷工減料、反對盜竊經濟情報的“五反”運動。1953年6月，按照他的建議，中共中央宣布了黨在過渡時期的總路線，開始有係統地進行社會主義工業化和對生產資料私有製的社會主義改造。1954年9月，第一屆全國人民代表大會第一次會議通過了由他主持起草的《中華人民共和國憲法》，他在這次會議上當選為中華人民共和國第一任主席，任職到1959年4月。
主持開國大典
1956年4月，作《論十大關係》的講話，這個講話對適合中國國情的建設社會主義的道路進行了一些初步的探索。接著，在中共中央政治局擴大會議上提出“百花齊放，百家爭鳴”的方針。9月，生產資料私有製的社會主義改造基本完成，中共召開第八次全國代表大會，指出全國人民的主要任務已經轉變為集中力量發展社會生產力。但是這個方針後來沒有得到認真的執行，因而導致了以後的一係列指導工作上的錯誤和挫折。1957年2月，他作《關於正確處理人民內部矛盾的問題》的講話，提出正確區分和處理社會主義社會中敵我之間和人民內部兩類不同性質矛盾的學說。
1957年7月，提出要“造成一個又有集中又有民主，又有紀律又有自由，又有統一意誌、又有個人心情舒暢、生動活潑，那樣一種政治局麵”的要求。1958年5月，發動“大躍進”和農村人民公社化運動。1959年7月，主持召開廬山會議。他本想糾正已經覺察到的錯誤，但在會議後期錯誤地發動了對彭德懷的批判，會後在全黨錯誤地開展了“反右傾”鬥爭。從1960年冬到1965年初，在以他為首的中共中央領導下，對國民經濟實行“調整、鞏固、充實、提高”的方針，初步糾正“大躍進”和人民公社化運動中的錯誤，使國民經濟得到比較迅速的恢複和發展。在這期間，他提出了一係列措施，初步糾正了農村工作中和其他方麵的“左”的錯誤。但在1962年9月召開的中共八屆十中全會上，他把社會主義社會中一定範圍內存在的階級鬥爭擴大化和絕對化，發展了他在1957年7月反右派鬥爭以後提出的無產階級同資產階級的矛盾仍然是中國社會的主要矛盾的觀點。1963～1965年，發動農村和城市社會主義教育運動，提出運動的重點是整所謂“黨內走資本主義道路的當權派”。從20世紀50年代開始，他領導中共同蘇共領導人奉行的大國主義和幹涉、控製中國的企圖進行了堅決的鬥爭。
1949年10月1日，中華人民共和國建立，他當選為中央人民政府主席。1950年6月，主持召開中共七屆三中全會，提出為爭取國家財政經濟狀況的基本好轉而鬥爭的總任務。10月，迫於美國軍隊攻入朝鮮民主主義人民共和國、威脅中國東北部的形勢，以他為首的中共中央決定進行抗美援朝戰爭。1950～1952年，在他的領導下，進行了土地改革、鎮壓反革命和其他民主改革，開展了反對貪汙、反對浪費、反對官僚主義的“三反”運動和反對行賄、反對偷稅漏稅、反對盜騙國家財產、反對偷工減料、反對盜竊經濟情報的“五反”運動。1953年6月，按照他的建議，中共中央宣布了黨在過渡時期的總路線，開始有係統地進行社會主義工業化和對生產資料私有製的社會主義改造。1954年9月，第一屆全國人民代表大會第一次會議通過了由他主持起草的《中華人民共和國憲法》，他在這次會議上當選為中華人民共和國第一任主席，任職到1959年4月。