和朱元璋血緣關係較近的侄兒朱文正，在對陳友諒的戰爭中立了戰功，但是因叔父未及時賞賜而產生不滿，朱元璋因此殺了朱文正身邊的親信，還要治他的罪。後來，由於馬皇後的努力規勸，這才使朱元璋將朱文正免官了事。
馬皇後對娘家人也是極為懷念的，每當說到父母早逝就會傷心地痛哭流涕，朱元璋也因關心她而及於外家，打算要為馬皇後訪察親屬，以便封賞。馬皇後是個是非分明的人，當她知道朱元璋要這麼做的時候立刻就謝絕了。胸懷坦蕩、通情達理的一番話，令朱元璋極為歎服，他立即改變了主意，收回了預定的封賞。
馬皇後身先垂範，其他有此想法的妃嬪也隻能效法，沒有人再敢借著自己被恩寵，為父兄邀官求爵。難怪朱元璋曾經當著大臣的麵大加誇獎馬皇後，說她是自己的得力臂膀，可堪比唐太宗的長孫皇後。
此外，馬皇後與身邊的妃子和宮人相處得也是十分和睦。隨著國事越來越繁亂，朱元璋變得異常暴躁，也變得很神經質。馬皇後看在眼裏，急在心裏，她總是想盡一切辦法來安慰朱元璋。
在朱元璋每次用膳的時候，都是馬皇後親手安排的，她想盡量讓朱元璋吃得高興、舒服些。妃嬪們勸馬皇後要愛惜自己的身子，讓她們替她做一些事。馬皇後總是解釋道：“不是我不信任你們，皇上日理萬機，心情煩躁，萬一哪裏有了不周之處，你們就會受到懲罰，我心裏不忍呀！”
這樣的事情，確實曾經發生過。有一天，在用午膳時，朱元璋情緒極壞，沒吃幾口便放下了筷子。他拿起調羹喝了一口湯，覺得有些涼，便狠狠地將調羹摔進了羹盆裏。羹湯四濺，弄了馬皇後一身一臉。可是，她不僅未惱，而且連忙賠笑，伸手摸摸羹盆，說道：“這湯是涼了些，我去為皇上熱熱吧。”說罷，便親自去禦膳房加熱。
端回來時，朱元璋看見馬皇後雙鬢添霜，神色憔悴，為了自己，仍然如此艱辛操勞，愧疚地問道：“剛才燙沒燙著？”
馬皇後甜甜地笑著說道：“沒事，是臣妾粗心，讓皇上生氣了。”
“皇後，你的心腸真好！”朱元璋動情地拉過她的一隻手握在手裏，“有你做我的皇後，是朕的福分呀。”
“皇上言重了，你能夠永遠高高興興，才是臣妾等的福分呢。”朱元璋的臉色頓時平靜了許多。
還有一次，一個宮女在侍候朱元璋洗腳的時候，水比平常略微熱了些，朱元璋立刻怒吼起來：“混賬東西，你誠心要燙死朕？”說著便一腳將宮女踹倒，又一腳將洗腳盆踢翻。“來人呀，給我拖出去，重重地打！”
宮女跪在洗腳水裏磕頭哭求，惹惱了皇帝，小宮女一場重責眼看是在劫難逃了。正在此時，馬皇後聞訊趕來了。她一副十分生氣的樣子，近前指著宮女斥責道：“伺候皇上不用心就該狠打！”她轉向皇帝說道，“這事不必皇上費心勞神，由臣妾來處置她就是了。”
朱元璋生氣地問：“你打算怎麼個處置法？”
“把她送到官正那裏去議罪！”宮女被拉走後，皇後又吩咐重新打來熱水，親自伺候朱元璋洗腳。
朱元璋這個時候已經平靜了許多，想了一陣子，忽然問道：“宮女有錯，皇後為何不親自處罰呢？”
馬皇後緩緩地答道：“皇上，咱們是帝王之家，不能喜而加賞，怒而加刑。人在喜怒時行賞罰，難免出自喜怒。而交付專管此事的官正，就可以平靜對待，按律酌處。朝廷的事，也應當如此。陛下在外廷要定人的罪過時，不也是交給三法司承辦嗎？”
一席話說得朱元璋半晌無語。仔細想想，不但敬佩皇後的仁慈之心無所不在，而且她的話中，暗含規諫之意，可謂用心良苦。朱元璋非但沒有惱怒，反而高興地拍著她的肩頭說道：“老天爺派你來做我的皇後，這是咱前世修的福分！”馬皇後微微笑了笑。
然而，不知是過度的勞心，還是染上了什麼病症，自打入春以來，馬皇後便覺得渾身懨懨的，做什麼事也打不起精神。禦醫們使出了渾身解數也毫無起色。等到了秋風蕭索、落葉滿階時，馬皇後已是茶飯難進，下不來床了。
馬皇後懇切地對朱元璋說：“自古道‘生死由命，富貴在天’。一旦找來的郎中投藥無效，陛下會因愛妾心切，憤而加罪於郎中，那豈不白白送掉性命，還會增加了妾身的罪過。萬萬使不得呀！”
“不，我不能眼睜睜地看著你受罪，不管怎樣……”朱元璋聲音哽咽說道。
馬皇後無力地搖著頭，打斷了朱元璋的話：“往後，臣妾決不會再喝那些藥了。”果然，從此以後所有郎中開的藥，她一律拒絕再吃。
朱元璋急忙來到病榻前，進行勸說：“皇後，藥還是要吃的，如果沒有效果，我也會寬恕他們的。”
可是，馬皇後知道朱元璋喜怒無常，動不動就會大開殺戒，她不願意讓那些郎中和服侍的人無辜受牽累。而且悄悄吩咐他們，讓他們躲避或者是逃命，以免被連累而無辜受到懲罰。
在馬皇後彌留之際，她劇烈地喘息著，斷斷續續地對朱元璋說道：“求賢納諫，慎終如始，子孫皆賢，臣民得所……但能如此，妾就雖死無憾了。”
“皇後，我一定能照你的話去辦，你就放心去吧。”見皇後故去，朱元璋失聲痛哭起來。洪武十五年八月初十日，馬皇後與世長辭，享年僅51歲。
朱元璋失去了相濡以沫30多年的馬皇後，悲慟不已。而更多的則是，馬皇後的所作所為，贏得了朱元璋的尊敬與欽佩。她生前，朱元璋褒獎她，比諸曆史上的賢後長孫皇後，並且還為馬皇後的父親起墳立廟；她死後，朱元璋不再冊立皇後，表示對她的敬重和懷念。
皇後撒手而去，悲痛不已的朱元璋變得暴躁無常。雖然會想到馬皇後臨終前的再三叮嚀，但是還時不時地因為一點小事，就會大發脾氣。為了排遣心中的悲傷與思念，朱元璋決定大做佛事，追薦皇後。他相信，皇後是菩薩娘娘轉世，現在一定是到西天極樂世界去了。