公元1605年，明神宗萬曆三十三年，皇子朱常洛喜得子，神宗皇帝龍顏大悅，雖不喜這個好酒色的皇子朱常洛，但父憑子貴，最終冊立皇子朱常洛為太子，並親自賜名皇太孫朱由校，大赦天下。
神宗皇帝特別寵溺這個皇長孫，經常承歡膝下，百般寵愛；在太子妃朱由校母妃病逝之後，神宗皇帝念及皇孫朱由校幼小，讓皇太子朱常洛的選侍鄭氏撫育皇太孫。
萬曆四十八年，明神宗駕崩，葬明神宗萬曆皇帝、孝端顯皇後於定陵；同年，皇太子朱常洛繼位明光宗；因鄭選侍撫育皇太孫朱由校有功而得寵，光宗朱常洛封她為皇貴妃；
然而，鄭氏自視撫育皇長孫勞苦功高，若非先帝神宗寵溺皇長孫朱由校，便無皇太子冊立一說，更不可能繼位大統，於是唆使光宗立自己為皇後，欲母儀天下。
光宗以大行皇帝的葬禮未舉辦完畢為由搪塞；不久，朱常洛患病，鄭貴妃指使崔文升以掌禦藥房太監的身份向皇帝進“通利藥”大黃瀉藥；晝夜，朱常洛連瀉數十次，身體極度虛弱，處於衰竭狀態。
光宗朱常洛召英國公張惟賢、內閣首輔方從哲等十三人進宮，支持皇太子朱由校，頗有托孤之意，並下令將司禮監秉筆太監崔文升逐出皇宮。
鴻臚寺丞李可灼呈獻仙丹給光宗朱常洛，哪知，藥效太強，光宗服用後便雙目暴突，口吐鮮血，暴斃而亡；結果繼位僅僅29天的光宗朱常洛，突然暴斃，享年三十八歲。
光宗駕崩時，鄭氏就居住在乾清宮，在太監的唆使下，欲借機垂簾聽政。
禮部侍郎孫如得知內情，便遊說朝中重臣與兩宮太後及妃嬪；於是朝臣劉一燝、周嘉謨、楊漣、左光鬥等大臣上疏，要求鄭氏移居別宮；就此爆發移宮案，一場朝堂權力爭奪隨即展開。
太監王安迎皇長子朱由校即位，鄭氏派太監阻攔，數次讓人叫朱由校回來，不準他去文華殿；最終，朱由校在眾大臣的擁戴下登上皇位，改年號為泰昌，次年為天啟，明熹宗。
熹宗繼位之後，逮捕了遼東總兵李如柏，命遼東巡撫兵部侍郎袁應泰代替熊廷弼經略遼東軍務。
從政之初，明熹宗就封乳母客氏為奉聖夫人，頗為優容，東林黨人擔心客氏幹政，建議按例趕客氏出宮；客氏與魏忠賢謀劃反擊東林黨人，一時之間，擅權弄政，廠衛橫行。
魏忠賢原名李進忠，年少時因好賭成性，家業敗光，走投無路之下，憤然自宮，萬曆年間選入宮中，他雖然目不識丁，因混跡於煙花酒巷市井之中，為人奸猾，善於察言觀色，阿諛奉承；很快攀附上宦官魏朝，見魏忠賢機靈，便收為義子，從此李進忠改名魏忠賢。
通過魏朝推薦，拜入大太監王安門下，從此如魚得水；王安因為擁立天啟帝有功，深受皇帝賞識，一時間在宮中權柄極大。
同時，魏忠賢結交客氏，日久生情，二人結為對食，客氏喜愛魏忠賢花言巧語，於是厭倦舊相好魏朝；先後助魏忠賢打敗魏朝，在太監總管王安死後，成為宮中權力最大的太監。
熹宗繼位後，令東林黨人主掌內閣、都察院及六部，東林黨勢力較大，眾正盈朝；楊漣、左光鬥、趙南星、高攀龍、孫承宗、袁可立等許多正直之士在朝中擔任重要職務，方從哲等奸臣已逐漸被排擠出去，吏製稍顯清明；在東林黨人的輔佐下，朱由校迅速提拔袁崇煥。
天啟元年三月，努爾哈赤率軍攻陷了沈陽，明總兵尤世功、賀世賢戰死；總兵官陳策、童仲揆、戚金、張名世前去援助遼東戰事，和後金軍在渾河大戰，但全軍覆沒；之後，努爾哈赤攻取了明朝遼東重鎮遼陽，經略袁應泰自殺。