楊駿是晉武帝的皇後楊氏之父。晉武帝自太康滅吳之後，天下無事，遂不再留心朝政，整日沉浸在酒色之中，朝中一切事務皆依賴後黨楊氏。此時楊駿、楊珧、楊濟位居三公，時號稱“三楊”，可謂權傾一時。為此，尚書褚契、郭奕曾上書晉武帝，說：“駿小器，不可以任社稷之重。”武帝不以為然。司馬衷即帝位，任楊駿為太傅，做輔政大臣，凡朝中之事，楊駿均要過問。這下皇後賈南風不甘心了，當初自己情願嫁給一個白癡，為的就是有朝一日攫取朝廷大權，參與朝政，然而她的企圖屢為楊太後、楊駿抑製。一味專權的楊駿與權欲熏心的賈南風之間形成了不可調合的矛盾。經過激烈的明爭暗鬥，賈南風終於在永平元年三月借汝南王司馬亮和楚王司馬瑋之手，誅殺了太傅楊駿及衛將軍楊珧、太子太保楊濟等，“皆夷三族”。之後，賈南風又廢皇太後楊芷為庶人，徙於金墉城，第二年迫害致死。這一係列的宮廷政變最終導致了八王之亂。事變後，汝南王司馬亮為太宰，和太保衛瓘一起輔政。司馬亮頗專權勢，衛瓘當年曾經奉勸司馬炎易太子，賈後早有怨恨，此二人執政，又使賈南風無法插手朝政，於是同年六月，她又以惠帝詔令為名，利用楚王瑋捕殺司馬亮和衛瓘。接著便翻臉無情，把責任全部推到司馬瑋身上，以“司馬瑋矯詔”，擅自殺戮大臣為罪名，倉促逮捕司馬瑋並斬殺了他。
賈南風擅政期間，荒淫無度，賈、郭（賈後母郭槐）兩家恣意橫行，賄賂之風盛行，政治昏天暗地。她暴虐無度、監殺無辜，引起長達16年之久的八王之亂，使皇族內部互相殘殺，造成中國曆史上少有的亂世之秋。
陷害太子慘遭厄運
賈南風暴風雨般地連掃三重障礙，得以獨攬朝權。當朝廷剛剛穩定後，賈南風又把注意力轉移到太子身上。太子司馬遹是宮女謝玖所生，為司馬衷長子，自幼聰穎伶俐，武帝司馬炎十分喜愛這個長孫。也正是因為司馬遹的聰明機智，促使司馬炎最終沒有廢除司馬衷。司馬炎在臨死前遺詔讓司馬衷即位後，立司馬為太子。惠帝即位後，盡管賈皇後百般反對，還是遵照遺命立司馬遹為太子。然而司馬遹長大後卻很不爭氣，既不好學，又整天與人鬼混，不務正業，這正中賈皇後下懷。為了實現自己廢太子的目的，賈後又密令太子左右侍從故意慫恿、誘導太子進一步放蕩墮落，縱聲酒色，為罷黜太子製造借口。皇太子在侍從左右的唆使下，更加肆無忌憚，胡作非為。司馬遹曾和太監、宮女們在一起開酒肉鋪子，他還有一手“絕招兒”，不管是酒是肉，他一提就知道分量多少，而且分毫不差。甚至在東宮開店經商，自為店主，讓侍從前來買酒割肉，店主親自動手賣貨收錢。
賈南風自己沒有兒子。元康九年秋天，她把妹妹剛生下來的兒子抱來冒充自己所生，取名慰祖。接著便更加加緊了廢黜太子的活動，準備立自己的養子為皇太子。299年十二月，賈皇後詐稱惠帝有病，派人召太子進宮。然後派一心腹侍女陳舞迎候太子，請太子飲酒，把太子逼醉。然後把事先準備好的公文和筆紙拿出，說皇上讓他抄寫一份公文。太子問：“是何公文？”答曰：“這是別人代太子起草的祝福萬歲安康的禱文，需太子親自抄寫。”太子由於大醉不辨真假，便照樣摹抄下來。其抄寫的內容是：“陛下宜自了；不自了，吾當入了之。中宮（指賈後）又宜速自了；不自了，吾當手了之。”賈後拿到這一反書後，派人呈送惠帝。最後，在群臣的竭力勸阻下，賈皇後作主免太子為庶人，將太子幽禁於金墉城。
賈南風廢太子一事，引起了朝中大臣的懷疑。不久，賈後懷孕生子一事和授意偽造反書讓太子抄寫一事都暴露出來，多數大臣憤憤不平，有人策劃廢掉賈後，讓太子複位。此時，趙王司馬倫在其心腹孫秀的策劃下，正在實施一箭雙雕之計：即先促使賈南風殺了太子，再借為太子報仇殺掉賈南風，這樣自己就可以奪取大權。於是，孫秀就散布謠言，說金殿禁衛軍將廢皇後迎太子複位。賈南風聽到風聲後十分恐懼，立即派人殺了太子。司馬倫乘太子被殺、人心憤恨之機，聯合梁王司馬彤、齊王司馬冏等，經過密謀策劃，發動政變，矯詔使齊王司馬冏入宮“逮捕皇後”。當齊王司馬冏說“有詔書要拿後”時，賈後說：“隻有我可以下詔書，你哪裏來的詔書？”齊王司馬冏也不與她爭辯，命人將她綁了，押到堂上。
此時，趙王司馬倫早挾惠帝在此，司馬倫向惠帝曆數賈後謀殺太子的罪狀，逼惠帝廢賈後為庶人，惠帝隻好照辦。隨後賈家老少和賈後黨羽，皆被處死。賈後被押在金墉城監禁5天後，趙王派人帶著將她賜死的詔書，逼賈南風喝下了一杯金屑酒。至此，賈南風這個惡貫滿盈的女人就這樣結束了她的生命。