而亞曆山大這時已率部進抵興都庫什山，但因大雪封山，部隊隻能等冰雪融化才能過山，就在這期間，即公元前330—329年，他在這裏，在加茲尼城的舊址上建立起一座新城，親自命名為高加索的亞曆山大城，因為亞曆山大認為興都庫什山脈就是高加索山脈向西的延伸。他向平常祭祀的神獻祭，任命波斯人普羅克西斯為該地區的總督，派騎兵軍官內勞克西尼斯為軍事總監，給他留下了一些部隊。
春天到來時，亞曆山大開始率領部隊向北進軍，翻越興都庫什山。這是座非常大的山脈，山高路險。亞曆山大選擇了一條路程雖遠但地勢較低的哈瓦克山口，但部隊還是因積雪難行和給養短缺而大吃苦頭。最後亞曆山大率部翻過了群山，進入巴克特利亞。
巴克特利亞，中國稱之為大夏，為波斯帝國一個行省，居民屬雅利安民族，好鬥善戰。在比修斯的領導下，他們聯合粟特人，對抗亞曆山大的入侵。比修斯有7000巴克特利亞部隊，他采用堅壁清野政策，把興都庫什山下一帶大肆破壞，想把他自己和亞曆山大之間的地方都變成一片荒地和廢墟。他認為這樣一來，亞曆山大就來不了了。但出乎他的意料，亞曆山大還是來了，大山、積雪、饑餓都沒能阻擋住他進軍。駐紮在奧克蘇斯河南岸的比修斯得知亞曆山大的大軍逼近時，立即用船把部隊運過河，過河後把船燒毀，然後率部向粟特地區撤退，巴克特利亞騎兵不願跟隨比修斯逃跑到粟特去，分成小股各奔家鄉。他們後來受幾個親王的領導，期望“焦土”會使亞曆山大放棄巴克特利亞而去征服印度。
亞曆山大北進到得拉普薩卡，部隊稍事休息後，就向東攻占了巴克特利亞的最大城市阿爾諾斯和巴克特拉。巴克特拉是巴克特利亞的首府，被稱為“人間天堂”，但現在該城連同它周圍的廣大地區都被比修斯和他的粟特同盟者斯皮塔米尼斯與歐克西亞提斯夷為平地了。隨後，巴克特利亞的其他地區相繼歸順，亞曆山大在阿爾諾斯要塞留下駐軍，並任命一個波斯人為該地總督。
占領巴克特利亞後，亞曆山大率部進抵奧克蘇斯河，準備渡河繼續追擊比修斯。奧克蘇斯河是亞曆山大部隊在亞洲所經過的最大的一條河，河寬1000多米，又特別深。亞曆山大在沒有一條船的情況下，試圖渡河，他開始想打樁架橋，但因河底是沙土，水流湍急，根本無法打樁，而且附近又缺少木材，從遠處運來又需時日。為搶時間，亞曆山大令部隊把蓋帳篷用的獸皮集中起來，做成許多塞滿草料的皮筏。亞曆山大就用這些皮筏在5天內順利地把部隊運過了河。
在亞曆山大決定進軍奧克蘇斯河時，他遇到了他出兵以來從未遇到的問題，他的最精銳的騎兵隊伍之一塞薩利騎兵嘩變了。塞薩利騎兵一直隸屬帕米尼歐，在高加米拉戰役以及整個遠征中，戰功顯赫。就是這樣一支隊伍，現在公然違抗命令，不再跟隨亞曆山大前進。他們的嘩變，一方麵是對亞曆山大處死帕米尼歐不滿的發泄，另一方麵也是對無止境的征戰感到厭惡和對前途的悲觀。亞曆山大雖然非常需要這支精銳部隊，卻無法挽留他們；他也不能像對待帕米尼歐父子那樣去懲罰他們，因為這是集體行動，是一大批人的聯合行動。亞曆山大無可選擇，隻好將他們遣散回家，同時把那些超過服役年齡的老兵也一起送回家。但這樣一來，亞曆山大就麵臨兵源不足的問題。實際上，亞曆山大雖戰無不勝，處境仍很危急，他身在遙遠的亞洲，到處都是仇視馬其頓的異族人，部隊又充滿厭戰情緒，一支精銳部隊又離他而去，在這種情況下，稍有閃失，就可能導致遠征的失敗，甚至全軍覆沒。適可而止，班師回朝，可能全軍都皆大歡喜。但這不符合亞曆山大的性格，在亞曆山大的經曆中，就從來沒有退縮過。他毫不動搖地決定繼續追擊比修斯，同時他采取了一項空前的具有曆史意義的政策。他決定從周圍地區招募新兵以補充兵源。
亞曆山大從亞洲地區招募新兵，當然是出於軍事的需要，但這也是他構造他的新帝國的一項重要內容。亞曆山大所設想的帝國是把歐亞融為一體的大帝國。他任命一些波斯人當地方行政長官，他自己有時穿波斯服裝，采用一些波斯禮儀，尊重當地的宗教信仰等都有此意。不過，亞曆山大還從來沒有把軍權交給亞洲人，他的軍隊中也沒有亞洲人部隊。他的軍隊還是一支純粹的歐洲軍隊，現在他開始把亞洲人補充到他的軍隊中去，從而為實現他的各民族聯合的大帝國的理想前進了一大步。
亞曆山大在過奧克蘇斯河前，還派人逮捕了阿瑞亞的總督，因為他有反叛之意，任命騎兵將領斯塔薩諾接替他的總督職務。
亞曆山大率部渡過奧克蘇斯河後，立即向比修斯所在地粟特前進。這時，斯皮塔米尼斯派信使來了，說他們已把比修斯逮捕了，可以把他交給亞曆山大。亞曆山大令托勒密帶領一部分軍隊火速前往接收，托勒密用4天走了10天的路程，到達斯皮塔米尼斯的營地，但斯皮塔米尼斯已帶領大部分隊伍跑了，卻把比修斯留在一個村莊裏。托勒密率領一隊騎兵包圍了這一村莊，然後向村裏的波斯兵宣布，如果他們交出比修斯，他們可以安全離開。於是，波斯兵放開路，讓托勒密和他的部下進村。托勒密很快就捉住了比修斯，然後派人報告亞曆山大。亞曆山大令把比修斯脫光身子，五花大綁，戴上木枷，押到他那裏去，托勒密一一照辦。
亞曆山大見到比修斯時，對他進行了審問。有意思的是，亞曆山大沒有責問比修斯為什麼堅持與馬其頓對抗，而是責問他，為什麼要把大流士抓起來，大流士是他的王上，又是他的堂兄，是他的恩人，為什麼還要給他戴上鐐銬到處奔波，最後還要把他殺死？比修斯的回答和他堅持抵抗亞曆山大的身份有點不符，他在戰場上的英雄氣概蕩然無存。他回答說，這件事不是他一個人決定的，而是當時大流士的所有隨從的共同決定，目的是向亞曆山大討好，保全他們的性命。比修斯回答的真實性可能有點問題，因為這些話都出自亞曆山大部下的記錄。不過，亞曆山大的問話是完全可以相信的。他在這裏不是以征服者的身份而是以大流士的保護者的身份說話，他是在為大流士複仇，如果大流士在天有靈，不知有何感想。其實亞曆山大痛恨比修斯不是他殺了大流士，而是他不屈不撓地進行抵抗。比修斯被嚴刑拷打後，被送到埃克巴塔那。後來，在那裏，比修斯被割掉鼻子和耳朵，然後當著米地亞人和波斯人的麵把他處死了，他的屍體還被綁在兩棵折彎的樹上，撕成兩半。亞曆山大想用這種極端野蠻的刑法來警告與他對抗的人。但他的這一做法遭到不少人的非議。阿利安在敘述這件事後評論說：“有人說亞曆山大在抄襲米地亞人和波斯人的豪華和在仿效蠻族土司把手下臣民當作低等動物對待方麵，都搞得過火。這個說法我同意。我也不讚成他不穿馬其頓的傳統服裝而改穿米地亞服裝，特別是因為他是赫拉克勒斯的後代，就更不該如此。尤其是，他把長期以來一直戴著作為勝利者標誌的馬其頓帽，換成被征服了的波斯人的頭巾，他並不感到羞恥。”
阿利安的話說明，亞曆山大的一些作法，不僅當時許多人不理解，就是一個多世紀以後的希臘曆史學家阿利安也不理解。希臘人的自大狂，使他們對其他文明不屑一顧，他們認為自己是征服者，甚至穿被征服者的衣服都被看成是一種可恥行為。而亞曆山大的目的卻是要淡化征服者與被征服者的區別和界限，他以弑君罪和用波斯的法律、刑法處決比修斯，就是為了使人們、特別是波斯人不把這看成是馬其頓人殺了一個波斯人，而是亞曆山大幫助波斯人抓住並處死了波斯的一名弑君犯。他在這裏表明他認為對君主不忠是臣下的最嚴重的罪行，其實這也是維護他自己作為君主的權威。他在向人們宣告，他現在是亞洲之王，任何人都要忠於他，否則就犯了大罪。這正是亞曆山大高明之處，給赤裸裸的侵略披上了一件冠冕堂皇的正義外衣。當然，不應忘記，亞曆山大的最終目的是要把希臘文明推廣到全世界，建立一個希臘化的統一帝國。為達此目的，他可以不擇手段。