和亞曆山大一方的從容鎮定、對勝利充滿信心相反，大流士一方卻顯得驚慌不安、精神緊張，大流士害怕亞曆山大夜間突然襲擊，讓戰士全副武裝、枕戈待旦。
兩軍還沒交鋒，勝利的天平已倒向亞曆山大一邊了。
高加米拉大捷
第二天，公元前331年10月1日，清晨，士兵們已在吃早飯，而他們的統帥亞曆山大卻仍高臥未起。大戰在即，形勢緊急，帕米尼歐隻好走進亞曆山大的大帳將他喚醒，責問他為什麼像打了大勝仗似的睡大覺，而不像馬上就要打一次最大的仗。亞曆山大沒有回答帕米尼歐的責問，反而笑著問他是不是他沒有意識到他們已經勝利在握了。確實，亞曆山大已把一切都籌劃好了，他已成竹在胸了，因此他才能放心睡覺。說完他走出營帳，作戰前的最後調度。
亞曆山大投入的兵力有騎兵7000、步兵4萬。考慮到敵人的兵力人數大大超過己方和200輛帶彎刀的戰車，亞曆山大將整個部隊收縮為方形陣地。方陣居於中央，右翼是最精銳的騎兵——亞曆山大的親兵馬隊，由亞曆山大親自指揮，騎兵的左側有步衛兵押陣。左翼由帕米尼歐負責，有精銳的提沙裏騎兵和希臘盟軍的騎兵。為了對付敵方戰車，亞曆山大將擲石兵、弓箭手、標槍手擺在方陣之前。由於敵人人多，自己一方一定會遭到圍攻，因此主陣線一定要比通常的要短，為此，亞曆山大在每一翼的後麵又另派駐一支兵力，如果波斯人從那邊攻來，這支兵力就出擊波斯軍的側翼。方形陣地的第四邊由雇傭兵組成位於方陣之後。波斯人如果從後麵攻擊，就由他們迎戰。亞曆山大的布置是周密的，最重要的是亞曆山大的布兵排陣是建立在知己知彼的基礎上的。
波斯方麵，大流士仍和過去一樣，在陣中央，他高高立於戰車上，作為最高統帥，俯視著整個戰場。在他的周圍有國王親屬組成的近衛步兵和近衛騎兵，有2000希臘雇傭兵，還有印度和卡裏亞的騎兵和米地亞的弓箭手。在他們前麵有50輛戰車和15頭戰象，後麵是亞洲各民族的騎兵。左翼有1000名巴克特裏亞騎兵和1000名身著鎖子甲的薩卡騎兵，還有一些帶彎刀的戰車。指揮官是非常英勇的巴克特裏亞王子比修斯。右翼的指揮官是波斯人馬紮亞斯，他這一翼有帕提亞人和米提亞人，有裝有大彎刀的戰車，有亞美尼亞和卡帕多西亞的騎兵。大流士的主力是騎兵和戰車，他取勝的希望就寄托在騎兵和戰車上。
米庫特裏發現的精美圖案。表現了亞曆山大與大流士交戰的情景。
一切準備就緒後，亞曆山大跨上戰馬，舉起右手，抬頭向天，祈禱諸神給馬其頓人和希臘人以庇護和力量。他的占卜師阿裏斯坦德用手指點著在亞曆山大頭頂上飛翔的一隻雄鷹，這隻雄鷹立即在眾人的注視下向敵陣飛去。這情景使群情激動，勇氣倍增。
亞曆山大率領全軍向右逼進，使他的右翼麵對波斯軍的左翼。大流士的軍隊采取了相應的行動，使他的左翼伸展到亞曆山大右翼之外，形成包抄之勢。波斯軍中還出動了一隊騎兵，攔截亞曆山大軍隊的去路，但被馬其頓軍隊衝散了。亞曆山大率領軍隊繼續向右前方逼進，越過波斯軍的陣地。大流士隨即令他的左翼前沿部隊包抄亞曆山大的右翼，阻止它繼續向右延伸，進入高低不平的丘陵地帶。如果亞曆山大的軍隊進入丘陵地帶，他的戰車就發揮不了作用。亞曆山大洞悉大流士的意圖，立即令希臘雇傭騎兵向他們衝擊，逼得他們逐漸後退。但比修斯又從其左翼調來一隊騎兵，依仗其人多勢眾把馬其頓軍隊趕了回去。馬其頓則又出動幾個騎兵中隊衝向波斯騎兵，雙方形成混戰局麵。
大流士意識到，如果繼續讓亞曆山大逼上來，他的戰車就可能被擠出平整好的地段，而陷入坎坷之地，這樣，戰車就會失去作用，因此，大流士命令戰車衝鋒，一輛輛由四匹馬拉的戰車刀光閃閃地向馬其頓軍隊衝來，威勢嚇人。但亞曆山大早有準備，列於陣前的弓箭手和標槍兵對衝過來的戰車迎頭痛擊，波斯戰車立即陷入槍林箭雨中，戰馬和戰車兵紛紛倒下，衝上來的馬其頓輕裝兵又對拉車的馬匹一陣大砍大殺，許多戰車兵也被拖下車。那些衝破阻截的戰車，在接近方陣時，發現方陣兵並不阻攔它們，而是按照命令分開行列，讓它們鑽進去，再一個個消滅。
波斯戰車衝鋒時，比修斯的騎兵正在攻擊亞曆山大的右翼，和馬其頓的希臘雇傭騎兵混戰在一起。大流士為加強攻勢，下令兩翼騎兵全部出動，分別攻擊左麵的亞曆山大和右麵的帕米尼歐。但奉命攻擊亞曆山大的近衛騎兵部隊，卻為躲避馬其頓的標槍兵和弓箭手的攻擊，而向左奔跑，結果，大部分波斯騎兵都跑到了比修斯作戰的地方。波斯軍的正麵立即成為一個兵力薄弱的缺口。