第七章抑鬱症的藥物治療(1 / 3)

第七章抑鬱症的藥物治療

引言

藥物是治療抑鬱症的最主要方法。抗抑鬱藥是一類主要治療情緒低落、心情鬱鬱寡歡、悲觀、消極的藥物,用藥後可以使精神振奮,提高情緒,增強思維能力及使精力好轉。這類藥物有許多種.五十年代初期,隨著第一代抗抑鬱藥單胺氧化酶抑製劑(MAOI)的誕生,之後陸續出現了第二代抗抑鬱藥三環類抗抑鬱劑如丙咪嗪、阿密替林、多慮平等,尤其在八十年代以後開發的選擇性5羥色胺回攝取抑製劑(SSRI)如氟西汀、舍曲林等,以其安全、有效、副反應輕受到醫生和病人的青睞。

根據化學結構的不同,抗抑鬱藥大致分為三類:單胺氧化酶抑製劑、三環類抗抑鬱劑及雜環類抗抑鬱劑。

單胺氧化酶抑製劑:是50年代初期最早發現的抗抑鬱藥,當時被廣泛應用,有一定的療效。由於有嚴重的毒副反應,很快被三環類抗抑鬱藥所取代。近年來,由於發現三環類抗抑鬱藥也有一些缺點,而且有一些難治性抑鬱症應用三環類抗抑鬱藥的療效不佳,於是研究者們又開始對此類藥物加以重新評價及研製。

單胺氧化酶抑製劑(MAOI)如苯乙肼,總體療效與三環類抗抑鬱藥相似或略低,對非典型抑鬱症(伴有嗜睡、激越、焦慮、阻滯症狀不明顯等),療效較佳,對TCA類無效的病人亦可能有效。單胺氧化酶抑製劑主要治療:非內源性抑鬱,具有恐懼、疑病、強迫症狀的非典型抑鬱症。對於應用三環類抗抑鬱藥效果不好的抑鬱症,換用此類藥物之後,有可能獲得改善。所以,此類藥物能改善病人的情緒,提高對事物的興趣,減輕焦慮、緊張不安,能增加活動等。但對各種軀體不舒適的症狀療效不顯。

三環類抗抑鬱劑(TCA):是當前應用最廣泛的抗抑鬱的首選藥。此類藥物不僅可以使心情振奮,還有鎮靜作用,對失眠症狀有治療作用。三環類抗抑鬱藥適用於各種抑鬱症,而且對驚恐發作、強迫狀態、貪食症、兒童多動症及遺尿症等也有一定療效。三環類抗抑鬱劑對抑鬱症有肯定的療效,總有效率約為70%左右,但起效時間較慢,一般1—2周開始起效,2—3周達最佳療效,若治療4—6周無效,則可判定此藥對該患者無效,考慮換用其它抗抑鬱藥治療。而且該藥副反應先於療效出現。因此在治療開始前要反複告誡病人,一定要堅持服藥,堅持一段時間後才能發揮療效,否則大多數病人服用2—3天後因感覺不到療效,同時副反應明顯而停藥,使疾病得不到有效治療。

第三代抗抑鬱藥選擇性5羥色胺回攝取抑製劑(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明等,療效與TCA相當,具有肯定的抗抑鬱作用,且副反應較輕,僅表現為輕度的胃腸反應,病人大都可耐受。目前被認為是安全、有效、副反應輕的抗抑鬱劑,已逐步代替三環類抗抑鬱劑成為臨床治療抑鬱症的首選藥物。

此類藥物及三環類藥物均不能與單胺氧化酶抑製劑合用,如需服用單胺氧化酶抑製劑時,要停SSRI類藥至少2周以上,氟西汀則需停5周~7周。

除以上三類抗抑鬱藥之外,有些抗精神病藥也有抗抑鬱、抗焦慮作用,常用來作為抑鬱症及焦慮症的輔助治療,特別是對精神分裂症後抑鬱,應用這些藥物可起到抗抑鬱和治療精神病症狀的雙重作用,一舉兩得。常用的藥物有:舒必利、泰爾登和甲硫達嗪。

一、三環抗抑鬱藥(TCA)和其他非選擇性單胺再攝取抑製劑概論

1950年代,第一個有抗抑鬱效應的三環抗抑鬱藥(TCA)丙咪嗪問世了,這開創了抑鬱症的藥物治療。丙咪嗪的同係化合物還有氯丙咪嗪等。與另一類抗抑鬱藥單胺氧化酶抑製劑(MAOI)一起又稱為第一代抗抑鬱藥。TCA有如下缺點:①約30%病人療效不佳;②有明顯抗膽堿能不良反應,很多病人因不能耐受,降低了治療依從性;③有心髒毒性,過量時可危及生命;④起效慢,一般需2周以上。最近十多年抗抑鬱新藥研製迅速,療效與TCA相近,不良反應明顯減少。第二代抗抑鬱藥,如麥普替林、米氮平等因具有四環結構也稱四環抗抑鬱藥。第二代抗抑鬱藥多有阻滯去甲腎上腺素(NE)或5-羥色胺(5-HT)再攝取作用。有一部份選擇性阻滯5-HT再攝取,如氟西丁、帕羅西丁、氟伏草胺、舍曲林和西酞普蘭等稱為選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRI);還有一部份阻滯NE或5-HT再攝取的作用較弱,甚至有完全不同的藥理作用,如丁氨苯丙酮、米氮平、奈法唑酮、三唑酮和萬拉法新,這些組成了非典型抗抑鬱藥。此外最近開發的選擇性抑製單胺氧化酶不同亞型活性的MAOI也屬於第二代抗抑鬱藥。

〔作用與用途〕TCA對中樞有廣泛作用。TCA和MAOI治療抑鬱症有效,這些藥物都影響大腦的NE和5-HT受體。第一代TCA

缺乏選擇性,而新一代TCA選擇性較明顯,如米氮平為突觸前α2受體激動劑,麥普替林相對選擇性抑製NE再攝取。TCA還能激動腎上腺素能受體,其起作用時間與臨床起效時間一致。TCA對5-HT1受體也有激動作用,並有很強的阻滯5-HT2A受體作用。TCA對腦的其他受體也有影響,如TCA的抗膽堿能副反應產生阿托品樣效應,如口幹、便秘和視物模糊等。阻滯H1組織胺受體可以引起鎮靜、嗜睡和體重增加。阻滯α1受體可引起體位性低血壓、反射性心動過速和頭暈。TCA過量的死亡病常是奎尼丁樣效應產生繼發性心律失常所致。TCA用於各種抑鬱症,但對不典型抑鬱症和精神病性抑鬱症療效欠佳。氯丙咪嗪對強迫症有較好療效,但需維持治療。TCA可用於慢性疼痛,其中丙咪嗪也用於治療兒童遺尿症和注意缺陷多動綜合征。

〔不良反應〕

1.常見為抗膽堿能副反應。初期劑量小時可見口幹、便秘、視物模糊、手顫和心動過速等,隨劑量加大可更明顯。但多數會逐步減輕,少數症狀更重如嚴重便秘、排尿困難或尿瀦留、眼內壓增高,需減量或換藥;

2.阻滯α1受體:可引起反射性心動過速、直立性低血壓及頭暈;

3.阻滯組織胺1型(H1)受體:主要引起過度鎮靜和體重增加;

4.神經係統:①可有感覺異常如肢體麻木或針刺感;②肌肉顫動;③癲癇發作;

5.精神活動:用量過大,增量過快及老人易發生譫妄與TCA抗膽堿能作用有關;丙咪嗪更易引發焦慮和激越;偶可引起視幻和精神症狀惡化;

6.TCA有奎尼丁樣作用,對心髒影響明顯。可加重原有心髒疾病,如加重心肌缺血缺氧、誘發心絞痛和惡化心肌梗塞,因此心髒病病人應慎用;

7.偶見骨髓抑製、粒細胞減少或缺乏、紫斑、血小板減少及貧血;

8.性功能障礙如性欲減退、陽萎、射精延遲或抑製、性快感缺失;

9.皮膚不良反應約2%,可為麻疹樣皮疹、蕁麻疹、過敏性皮炎、多形性糜爛性紅斑和血管神經性水腫等;

10.TCA過量的急性中毒表現與其藥理作用有關。如抗膽堿能效應可引起的周圍反應為瞳孔放大、心動過速、尿瀦留和腸鳴音減低;中樞反應為譫妄、不同程度的昏迷、呼吸抑製、體溫過低、反射亢進和抽搐。傳導阻滯可能是死亡的主要原因。

禁忌症:

①心髒病如心絞痛、心肌梗塞、心力衰竭;②中樞抑製或昏迷;③癲癇;④嚴重肝、腎疾病;⑤青光眼、前列腺肥大;⑥孕婦和老人慎用。

〔注意事項〕

1.藥物相互作用:

1)TCA在肝髒由CYP酶代謝,能抑製此酶的藥物如SSRI、吩噻嗪類可減慢TCA的代謝,提高其血藥濃度;能誘導此酶的藥物如巴比妥類藥物、酒精、避孕藥等可加強TCA的代謝,降低TCA血藥濃度。

2)TCA阻滯突觸NE再攝取,使可利用的單胺增加,再攝入擬交感神經藥物有可能產生嚴重高血壓、體溫升高和心動過速。因此服TCA的病人並用麻黃素等擬交感神經藥時需謹慎;

3)抗高血壓藥胍乙啶、甲基多巴和利血平等可增強TCA的低血壓效應;

4)抗膽堿能藥與TCA並用使抗膽堿能效應更明顯;

5)TCA可增強酒精的效應;

2.TCA治療初期有誘發躁狂或輕躁狂的可能;

3.心血管病、狹角型青光眼、尿瀦留史及甲狀腺疾病者需慎用;TCA是劇毒藥,因此需防止病人服藥自殺。

二、TCA-抗抑鬱藥

丙咪嗪Imipramine

〔藥代動力學〕口服易吸收,血漿蛋白結合率90%。由肝髒CYP1A2、2C、2D6和3A4等代謝,生成活性代謝產物與原藥均可通過血腦屏障(BBB)、胎盤屏障,並從乳汁中排泄。本藥70%從尿排泄。

〔作用與用途〕NE/5-HT再攝取抑製劑,主要阻滯突觸前膜對NE再攝取,以及阻滯M-能受體、H1受體和α1受體;前者可能與抗抑鬱作用有關,後者可能是產生副反應的原因。主要用於各種抑鬱,尤以內源性抑鬱症療效較好,但療效出現較慢,約需7-10天。亦用於小兒遺尿症、注意缺陷多動綜合征、關節炎的疼痛、神經痛、驚恐發作、恐懼症及強迫症。