3.3、鐵死亡和RT誘導的其他細胞效應之間的串擾
從信號轉導的角度來看，DNA損傷反應和鐵死亡之間似乎存在著一種串擾。IR誘導DNA損傷，從而激活ATM、p53或RB，它可能與RT誘導的鐵死亡和其他類型的RCD有關，包括凋亡、壞死和自噬，統稱為免疫原性細胞死亡(ICD)。
RT誘導的自噬可能通過噬鐵蛋白、噬脂、噬鍾和\/或伴侶介導的自噬來促進鐵死亡。因此，免疫係統和自噬可能參與了RT誘導的DNA損傷和鐵細胞凋亡的交叉過程。
3.3、鐵死亡和RT誘導的其他細胞效應之間的串擾
在分子水平上，ATM或p53介導的鐵細胞凋亡和其他類型的RCD之間的串擾可能是由多個調節因子介導的。
除了調節p21介導的衰老，AMPK通過消除哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)介導的自噬抑製或促進beclin1介導的自噬至少部分參與了IR誘導的自噬。
四、鐵死亡在RT介導的腫瘤抑製中的潛在治療作用
RT中探討鐵死亡治療相關性的落腳點包括:(1)鐵死亡及其調節因子是否調節放射敏感性，(2)靶向鐵死亡是否有助於放射增敏，(3)RT治療中如何進一步結合免疫治療來靶向鐵死亡。
4.1、鐵死亡介導的放射敏感性
一些研究發現，IR誘導SLC7A11和GPX4的表達，作為一種適應性反應，以保護細胞免受鐵死亡，有助於抗輻射
4.1、鐵死亡介導的放射敏感性
B：SLC7A11(或GPX4)的缺失或抑製能夠通過促進RT誘導的鐵死亡而實現顯著的輻射敏感；
C：ACSL4的失活抑製了PUFA-PLs的生物合成，從而抑製了RT誘導的鐵死亡並引起了輻射抗性；
D：ACSL3的消融減少了MUFA-PLs的生物合成，導致了IR誘導的鐵死亡的增強和癌細胞的輻射敏感性。
A：ROS參與POR介導的脂質過氧化和鐵死亡，缺氧誘導的ROS和HIF激活似乎促進鐵死亡。
鐵死亡在RT介導的腫瘤抑製中發揮著重要作用，因此誘導RT耐藥腫瘤的鐵死亡是一種很有前景的放射增敏策略。
4.2、放療聯合FINs使腫瘤對放射增敏
鐵死亡抑製劑治療證實了SAS介導的放射增敏確實是由鐵死亡誘導介導的；
I類FINs聯合RT在體內表現出良好的耐受性。總的來說，使用靶向SLC7A11的化合物促進RT誘導的鐵死亡可能是一種很有前途的體內放射增敏策略。
抑製GSH合成或靶向GPX4可能為放射增敏提供一種替代方法。
最近的研究還表明，RSL3、ML162和FIN56在體外具有強大的放射增敏效應，然而，由於其藥代動力學欠佳，這些藥物不適合在體內治療。
4.2、鐵死亡與RT聯合免疫治療的相關性穀
活化的CD8+T細胞在免疫治療過程中分泌IFNγ，IFNγ會下調SLC7A11(及其調控夥伴SLC3A2)的表達，進而抑製癌細胞對胱氨酸的攝取，從而增強脂質過氧化和鐵死亡。免疫檢查點抑製劑(ICIs)聯合酶增強的腫瘤鐵死亡和T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。
肝轉移對實體惡性腫瘤患者免疫檢查點抑製劑有效性的影響已經成為最近幾項臨床和轉化研究的焦點。我們回顧了描述肝髒免疫功能的文獻，特別是這些研究中的機製觀察。最初的臨床觀察顯示，派姆單抗對黑色素瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)肝轉移患者的療效要差得多。隨後，其他臨床研究擴展並報道了在許多癌症中程序性死亡-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)抑製劑的類似發現。兩項最近在動物模型中的轉化研究已經解剖了這種係統免疫抑製的機製。在這兩項研究中，雙位點MC38模型中肝轉移產生的cd11b+抑製性巨噬細胞似乎以FasL依賴的方式刪除CD8+T細胞。此外，還觀察到調節性t細胞(Treg)的激活，並參與了遠端免疫抑製。
實體腫瘤的轉移部位對治療結果的影響並不相同;如肝轉移，在免疫治療的背景下對生存和治療反應有不成比例的影響。我們回顧了最近的實驗和翻譯進展，表明係統的抗癌免疫反應可以由肝髒塑造。肝髒在解剖學、組織學和功能上都是獨特的。它通過複雜的小葉結構處理來自腸道的血液，從門靜脈血液中解毒和提取營養。它在常規和非常規抗原處理細胞的數量和類型方麵在免疫學上是獨一無二的，這些細胞使肝髒能夠同時耐受來自腸道的無害營養和共生細菌抗原負荷的T細胞，同時通常還能夠對病原體產生有效的免疫反應。解剖學上，肝髒有門靜脈流入和中心靜脈流出，排列成六邊形小葉結構，毛細血管有孔，循環T細胞和肝細胞可以直接接觸。之間也獨特的器官，肝髒能夠再生高達90%的體積。這種代償性增生不是由於腸道、皮膚或骨髓中的特殊幹細胞群，而是存在於肝中心區域，並且可以在感染、損傷或肝切除術後激活。33小說網