其三，毀於明亡之際說。堅持這一看法的人很多，以郭沫若署名的《影印〈永樂大典〉前言》為代表。郭沫若說："明亡之際，文淵閣被焚，正本可能既毀於此時。"國內出版的不少通俗讀本，如《祖國》等書在介紹《永樂大典》時，一般都認為"1557年，皇宮奉天門、三殿等處著火，《永樂大典》經搶救免於焚毀，後來，明世宗恐孤本再遭意外，便命徐階等109人，用了5年時間，摹寫了一部副本，從此正本和副本分別藏於文淵閣和皇史宀成。明末，文淵閣被焚，正本被付之一炬"。說得再具體一點，即指正本被李自成率領農民起義軍焚毀了。起義軍占領北京42天時，在皇太極和吳三桂聯軍的攻擊下，被迫撤離北京。據史籍記載，起義軍撤走時，曾放火焚燒宮樓。但是，有的學者指出，以上各種史書都沒有明確記錄說《永樂大典》正本焚毀一事。既然文淵閣狹小，就安置不下1萬多冊的《永樂大典》及其他宋人諸集，文淵閣被焚，《大典》正本隨之不存在的結論是不能成立的。其實，早在明末，就有人對這種觀點持懷疑態度。如明史專家談遷在《國榷》中說"萬曆末，《永樂大典》不存，抑火失之耶?"太監劉若愚的《酌中誌》也說"不知新舊《永樂大典》二部，今又見貯於何處也?"劉為內臣，熟悉明宮秘聞，連他也不知正本下落，隻能說明"毀於明亡之際"的看法是一種推測而已。
其四，毀於清朝乾清宮大火說。據《鮚土奇亭集外編》載：雍正年間，《永樂大典》副本由皇史宀成移藏翰林院，學者全祖望在翰林院看到了副本，並發現有缺，於是猜測正本下落說："乃知其正本尚在乾清宮中，顧莫能得見者。......予嚐欲奏之今上，發宮中正本以補足之，而未遂也。"到了清朝末年，繆荃孫不但承襲了正本藏在皇宮內的乾清宮之說，而且還進一步發揮說道："嘉慶二年(1797年)，乾清宮一場大火，正本被燒毀了。"這在《藝風堂文續集》中有明確記載。從此，《永樂大典》正本被毀於乾清宮大火說便正式流傳開來。不過，有的學者指出這種說法是沒有根據的，不足信。因為乾隆九年至40年間(1744-1775年)，清政府曾對宮中藏書作過一次清理，所有善本典籍全部集中在乾清宮旁邊的昭仁殿，編成了《天祿琳琅書目》。《永樂大典》是書籍中的"龐然大物"，有1萬多冊，如果正本在乾清宮中，是極易被發現的，現在《天祿琳琅書目》中未將《大典》編入，就證明正本當時並沒有藏在乾清宮中，又據《辦理四庫全書檔案》記錄，乾隆年間編輯《四庫全書》時，因為要從《永樂大典》中輯錄佚書，由於副本有缺，為此宮裏宮外都尋找過《永樂大典》正本，但沒有結果。有人懷疑在康熙年間修書時，徐乾學、王鴻緒、高士奇等人在書局呆了很久，可能取走查閱而未能交回，於是帝令兩江總督高晉、浙江巡撫三寶到徐、高兩家查訪、問詢，結果毫無收獲。從這兩件事來看，正本藏在乾清宮是極不可能的，至於被毀於大火之說，更是站不住腳的。
可見，由於史籍沒有明載《永樂大典》正本的下落，後人在此問題上又多加推測、臆斷，所以正本究竟哪兒去了，始終未明。要揭開謎底，看來隻能依賴於考古發現了。