第22章展望
褪黑素在生物界中廣泛存在，並具有多方麵的生理功能。褪黑素檢測技術的發展、褪黑素的生物合成與調節機製、褪黑素的功能研究以及褪黑素受體的深入探討，仍是今後褪黑素研究領域的重點發展方向。
第一節褪黑素檢測技術的發展
在50年前，美國學者Lerner及其同事最先從牛鬆果體中分離並鑒定出褪黑素。隨後不少學者在脊椎動物中廣泛證實了褪黑素的存在。曆史上，科學家們開始認為褪黑素僅由脊椎動物的鬆果體合成與分泌，但隨著檢測技術的發展和研究的深入拓展，人們發現褪黑素還在其他多種器官組織(諸如視網膜、淚腺、哈氏腺、胃腸道、骨髓細胞和性腺)中合成與分布。另外，褪黑素也在其他生物(包括無脊椎動物、原核生物、原生生物、真菌和植物)中廣泛存在。近幾年來，在一些植物(尤其是藥用植物)中發現褪黑素含量很高，更引起人們對植物中褪黑素的分布和相關作用的關注。
褪黑素檢測具有極其重要的生物醫學意義。褪黑素檢測證實褪黑素在生物界中存在的普遍性，從而揭示出褪黑素在生物進化過程中生理作用的保守性；褪黑素檢測揭示褪黑素在生物體內廣泛分布，從而表明褪黑素生理功能的多樣性；褪黑素臨床檢測的結果證實，褪黑素水平或時相的變化與多種疾病的進展狀況有著直接的相關性，因而褪黑素檢測可作為某些疾病檢測的輔助手段，並有助於判斷治療效果；褪黑素檢測可用來測定生物製品(尤其是含褪黑素的藥品)中褪黑素含量，以此作為評價產品質量的一個重要指標；褪黑素檢測證實一些食用植物中存在高含量褪黑素，從而為飲食療法提供指導，並有望利用中草藥替代褪黑素化工合成製劑治療相關疾病；褪黑素含量檢測還可作為評價生活環境的一個指標，測定褪黑素分泌狀況的變化可能為長期暴露在低頻電磁波工作環境或生活環境的人群中建立更安全的條件提供參考。
目前，測定生物樣品及製品中褪黑素含量的分析方法主要分為三大類：第一類是免疫學方法，包括放射免疫測定和酶聯檢測。其中酶聯檢測因不涉及放射性物質的使用，而又具有放射免疫測定的靈敏度高、操作簡單等眾多優點，是當前檢測技術發展的一個重要趨勢。第二類方法為氣相色譜質譜聯檢，其靈敏度高，特異性強，但因儀器及其維修費用昂貴而應用較少。第三類檢測技術是高效液相色譜分析，雖然靈敏度和選擇性較弱，但因可用不同的流動相來有效分離褪黑素及其相關吲哚物質，故對其應用性研究發展較快。但是由於生物器官組織中(尤其是鬆果體內)存在多種與褪黑素結構相近的吲哚化合物，對褪黑素的檢測會造成一定的影響，需要將它們分離開來。因而在各種檢測方法中皆涉及到某些分離技術，以降低本底和誤差，這是當前發展的熱點。另外，探索其他檢測技術的發展也是一個值得鼓勵的發展方向。
鬆果體與健康——褪黑素的奇妙功能第22章展望第二節褪黑素的生物合成與調節機製
在脊椎動物中普遍存在從色氨酸→5羥色氨酸→5羥色胺→N乙酰5羥色胺→褪黑素的生物合成模式，其中涉及四種催化酶，分別是色氨酸羥化酶(TPH)、L芳香氨基酸脫羧酶(AAAD)、芳香烷胺N乙酰轉移酶(AANAT)和羥基吲哚氧甲基轉移酶(HIOMT)。近年來，關於褪黑素生物合成的調節機製主要集中在AANAT上，尤其是美國國立衛生研究院(NIH) David C. Klein教授領導的研究小組及其合作實驗室長期開展相關的研究工作。
對AANAT酶的進化研究正在逐步揭示aanat基因的起始多元化：在哺乳動物中隻有一個aanat基因，在魚類存在aanat 1和aanat 2基因(aanat 1又可進一步分為aanat 1a和aanat 1b)，而在更低等的生物中可能存在更多的aanat基因。隨著越來越多生物基因組序列的破解，aanat基因在生物界普遍存在的觀念受到更多的挑戰。譬如，在水稻的基因組序列中並未找到aanat基因存在的痕跡，那麼水稻中褪黑素是如何合成的呢？這將是一個有趣的疑難課題，值得深入探討。也許在植物中將會發現新的褪黑素生物合成途徑，或者新的酶來代替AANAT催化從5羥色胺到N乙酰5羥色胺。對AANAT酶的結合蛋白(諸如1433蛋白家族)或結合小分子進行深入研究，正在逐漸揭開AANAT酶的功能調節機製。
總之，褪黑素的生物合成途徑似乎並非單一，有關催化酶係的調節機製極其複雜，因此相關領域的研究工作還任重而道遠。
第三節褪黑素的功能研究
褪黑素是鬆果體分泌的一種神經內分泌激素，它的產生具有晝夜節律性，這種節律是受下丘腦視交叉上核所控製、調節，使褪黑素分泌活動與自然界光－暗周期變化同步，而褪黑素量的改變又反饋地影響到視交叉上核的節律振蕩，以調製整個機體活動處於正常運轉。這也與中醫“天人相應”的理論相一致。科學家們經過近半個世紀辛勤努力，對褪黑素分泌規律、生理功能、藥理作用及其機製進行了許多基礎性研究；同時結合機體某些疾患，也在臨床上作了一些探索性研究。至今已發現褪黑素對機體的生物學功能十分廣泛，涉及了調節生物節律、提高免疫功能、清除自由基，延緩衰老、促進睡眠、影響神經活動和內分泌激素的分泌、製動生殖生理等。在抗腫瘤、艾滋病，治療阿爾茨海默病和帕金森病，抑製癲發作和季節性情感障礙以及治療老年性眼病等已有了一些啟示；對動脈粥樣硬化、心腦血管病、腎病的防治效果也有一些報道，但尚處於初步認識。因此在臨床驗證上其廣度和深度仍存在著不足，而且有些資料還是來自動物試驗的結果。因此，今後要加重褪黑素對人體生理功能和疾病發生發展相關性的探討。盡管有的方麵對人體進行研究有一定的難度，但很有必要在臨床上用科學的循證醫學方法進行療效考核和總結才能進一步分析褪黑素的確切療效。同時結合基礎研究，互為補充，加強對疾病防治作用的機製研究。
經臨床多方麵的觀察、探討，已發現某些疾病的患者其血液內褪黑素水平在夜間明顯低於正常健康人，如原發性失眠、冠心病、阿爾茨海默病、某些精神病、多種癌症等。究竟這些疾病是由於褪黑素低下為直接原因呢？還是因為這些疾病造成鬆果體合成或分泌褪黑素的功能受到損傷有關？也就是說，這些疾病的發生與患者血液中褪黑素低下之間的因果關係尚不清楚，是值得今後探討的課題。這將對今後臨床防治工作具有指導意義。由於褪黑素的合成、分泌有晝夜節律性特點，被研究的對象應該選擇有以下幾個條件為宜：①患者血液內褪黑素水平出現病理性改變（如明顯低下）；②要了解患者在當時外界環境下的潛在影響以及某些疾病與季節性變化有無依賴關係；③補充外源性褪黑素時要考慮到與時相的關係（如上午、下午還是在傍晚）；④施以褪黑素藥理治療劑量來觀察、分析機體的反應。這樣才有可能獲得正確的結果。
盡管至今國內外尚無褪黑素不良反應的明確報道，但是，如果要在臨床上推廣、應用褪黑素，除了作為保健品，也有希望對一些疾病作為治療藥物，這就需要對褪黑素的安全性進行嚴格驗證。一般常用量為每日1~5mg ，也有讓誌願者服用褪黑素高達700mg，給腫瘤患者每天服用1 200mg之多，雖仍未出現明顯的不良反應，偶有頭痛、胃部不適、定向障礙等一過性症狀出現，但長期服用褪黑素的做法，僅限於動物實驗，褪黑素對人的安全性如何，尚需進一步了解、總結。
既然鬆果體分泌褪黑素與機體的中樞生物鍾活動、各個器官係統功能、神經遞質和內分泌激素釋放等均有著相互密切而複雜的關係，那麼，為了更有效地探明與褪黑素有關的、尚不完全明了的現象和規律，可以應用褪黑素/褪黑素受體的激動藥或拮抗藥作為研究工具，將有利於對褪黑素的某些功能和作用機製的揭示。我們深信在不久的未來將開發出能應用於臨床診斷和治療的褪黑素藥品，成為人類與疾病鬥爭的新型藥物，其前景廣闊無限。
第四節褪黑素受體的深入探討
褪黑素是通過褪黑素受體(Mel R or MTR)來發揮其眾多的生理功能的，而褪黑素受體的泛表達與生理功能又會受到多種因素(包括光照周期、褪黑素自身和其他激素等)的協同調節。褪黑素受體可分為兩大類，即G蛋白耦聯受體(Mel R1，Mel R2)和醌還原酶類(Mel R3)。對三種受體的組織分布、結合特性、生理功能及功能調節機製的研究仍在逐步拓寬和深入探討之中。
褪黑素受體有時會出現對激動劑刺激的脫敏現象，然而人們對有關機製尚不清楚，尤其在是否存在磷酸化過程方麵一無所知。過去的不少研究多集中在Mel R1受體上，而對Mel R2和Mel R3受體的分子特性和功能調節知之甚少，尚需加大研究力度。此外，褪黑素受體的藥理學研究也是一個拓展的熱點，對治療一些與褪黑素受體突變相關聯的疾病極具指導價值。
第五節鬆果體褪黑素的中醫研究
鬆果體分泌的主要激素—褪黑素(Mel)作為進化保留分子，不僅在自然界分布的很廣，而且在人體髒腑組織的結合位點（受體）也十分廣泛。現在研究證實在中樞係統和外周器官都有其結合位點，其中下丘腦部位內源性Mel水平是最高的;從胚胎和成體組織檢查發現在睾丸、附睾、腎上腺、腎、脾、胸腺、血管和腸道等—腺體及器管上都有Mel的結合位點。褪黑素的生物活性對人體全身多係統有作用，且鬆果體本身還能根據外界光照周期進行自身分泌調節。
筆者所在的研究組在對成年雄性大白鼠冬夏兩季鬆果體與性腺軸之間相關性變化的實驗觀察中，發現了鬆果體的高位調節作用。這種與自然界相呼應並對全身器官具有非特異性調節作用的生理現象，對於中醫學強調“天人相應”“五髒應時”等人體協調控製、內外一體、整體統一的基本理論是一個有力的證明，說明中醫學內外相應、天人一體的理論基礎具有科學的內核。再次揭示人體是一個與自然息息相關的有機整體。中醫的五髒是由實質器官為基礎的功能單位，“五髒應時”體現了人體生命活動與自然四時陰陽消長存在協調共振的規律，在中醫基礎理論體係中占有舉足輕重的地位，一直是中醫學研究所關注的命題，對它的研究由來已久。如《素問·陰陽應象大論》所說“五髒應四時，各有收受”，《素問·經脈別論》也說“合於四時五髒陰陽，揆度以為常也”就是這一思想的集中體現。千百年來，中醫界一直用此指導自己的臨床實踐和理論研究，並獲得諸多成功：如張仲景的擇時服藥，後世的子午流注針法等。近代中西醫彙通學派惲鐵樵先生曾指出：“內經之五髒，非血肉之五髒，乃四時之髒”（《群經見智錄》），程士德教授也提出，內經強調“人體是由以五髒為中心，外應四時陰陽，內合六腑、五官、五提、五華等組織器官的五大功能係統組成的有機整體”（《內經理論體係綱要》）。這些研究都說明人與自然界存在不可分割的統一關係，在對生命活動的研究中，有待研究人員去進一步的深入探索和揭示。
在現代醫學研究領域裏，近年來越來越重視對人體整體調節現象的研究。當研究進入到分子水平，對細胞有了大量認識之後，人們發現多細胞群功能，絕不是單細胞功能的簡單相加，機體的各係統在實現各自功能的同時，實際上處於各係統提供條件的共振協調狀態之中，這種共振協調的生理狀態與機體的信息轉導係統極為相關。人體的信息轉導係統不是一個封閉的功能係統，它與外界的光、磁場、熱等各種自然因素以及人體的功能狀態密切相連，是處於一個統一體當中，並在其中起到了整體協調的作用，是機體整體工作方式的基礎，也是人體生命的基礎。在生理學上，鬆果體分泌褪黑素，受到外界光照的調節，同時作為高位調節器又對人體各器官功能形成調節，它作為信息轉導係統中的一員具有不可忽視的作用。我們認為以鬆果體的功能、褪黑素的生理作用，作為中介物去探討中醫學基本理論構成的科學內涵將有著不可估量的作用和意義。
(石瓊葉百寬郭霞珍)
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