第六章 常見高血壓的基本概念4
什麼是腎移植後高血壓
90％的終末期腎衰竭患者伴有高血壓。事實上，終末期腎髒衰竭（簡稱腎衰）患者中約10％～20％的原發病因為嚴重或惡性高血壓。終末期腎衰患者經充分血液透析後，80％～90％患者由於水鹽的限製和液體超濾，血壓可下降至正常；而成功的腎移植後，約有50％～909／6的受者仍會發生高血壓。我們隨機調查1200例腎移植患者中的324例，其中有高血壓者為175例，占54％。可見高血壓是腎移植術後常見的並發症。眾所周知，心血管疾病是普通人群的主要死因之一。
在現代醫療條件下，雖然透析和。腎移植可以改善腎衰患者的病情，但尚未達到理想的效果，腎移植患者的心血管並發症發病率越來越高，已超過感染所造成的後果，成為死亡的首要原因。而高血壓是引起心血管疾患的一個重要的危險因素。研究表明，11％的移植腎丟失是由於急性排斥反應所致，24％是因慢性排斥反應所致，而18%腎移植受者則死於心血管意外，但其移植腎功能正常。
與其他腎實質疾患一樣，腎移植後高血壓可直接損害移植腎的結構和功能，最終致移植腎失去功能，使患者又返回透析治療狀態。目前認為，高血壓亦是導致移植腎慢性排斥的一個重要的非免疫性因素，而慢性排斥是移植腎功能喪失的主要原因。
這樣腎移植後高血壓不僅影響受者的長期存活，而且還影響移植腎的長期存活。除了上述對健康的威脅外，國外一份統計資料表明，在應用環孢素（CsA）時代前，腎移植後高血壓患者因服用降壓藥物而支付的費用甚至超過了免疫抑製劑。因此，提高對該並發症的認識，加強對該並發症的防治，有極其重要的意義。
一、腎移植後高血壓的發病率
腎移植後近期高血壓的發病率高達90％，這與術後容量負荷較多、急性排斥反應、大劑量激素衝擊及CsA用量大有關，以後隨著免疫抑製劑的減量、病情穩定，大多數患者的高血壓會得到改善。但多數的臨床資料顯示在服用維持劑量的免疫抑製劑及移植腎功能正常的情況下，仍有高達50％的患者發生高血壓。這些患者中大多數高血壓是輕中度的，但有10％～20％的高血壓是重度的。
目前的研究認為，在成人腎移植中，種族、年齡、性別、高血壓家族史、腎衰的原發病及維持劑量的皮質類固醇均不會增加高血壓的發病率，而任何原因引起的移植腎功能受損、屍體腎移植、保留原病腎、CsA的維持治療、體重增加等則會明顯增加高血壓的發病率。兒童腎移植後高血壓更常見，其發病率高達60％～90％。
二、腎移植後高血壓的病因及發病機製
原發性高血壓（EH）的病因及發病機製至今尚未完全闡明。幸運的是，目前對腎移植後高血壓的病因及發病機製的認識要比對EH的認識深刻。事實上，人們對腎移植後高血壓所取得的某些認識反過來還加深了人們對EH發病機製的理解。下麵介紹腎移植後高血壓的病因及發病機製。
1．與受者有關的因素
（1）原病腎。臨床實踐早就發現腎移植術前切除原病腎，術後高血壓的發生率可顯著降低，而不少腎移植後高血壓患者切除原病腎後，血壓也能恢複正常。在應用CsA前，文獻報道約25%的腎移植後高血壓與原病腎有關。Coffman已建立起原病腎引起。腎移植後高血壓的動物模型，也說明原病腎與腎移植後高血壓的發生有關。原病腎引起高血壓的機製一般認為是原病腎過度分泌腎素－血管緊張素的結果，但近來認為不僅限於此，原病腎也能通過激活交感染神經係統而升高血壓。但激活交感神經的具體機製還不甚明確。
（2）高血鈣。某些腎移植患者的高血壓可能與甲狀旁腺功能亢進導致的高血鈣有關。實驗和臨床都證明鈣對全身血壓有調節作用，這可能是通過改變心輸出量、外周血管阻力、釋放腎素和兒茶酚胺等加壓物質而起升壓作用。切除甲狀旁腺，高血壓可得到控製。
（3）腎移植後紅細胞增多症。腎移植術後約9％～13％的患者發生紅細胞增多症，這部分患者一般均合並有高血壓。其引起高血壓的機製是由於外周血液中紅細胞增多，血液黏稠度增加，引起外周血管阻力升高而使血壓升高。
2．與移植腎有關的因素
（1）排斥反應。急性排斥時，移植腎內釋放較多的腎素及縮血管物質，引起廣泛的血管收縮，腎血流量下降，腎小管功能減退，水鈉瀦留，會導致高血壓；再加上急性排斥發生時，大劑量激素衝擊治療，可進一步加重高血壓，有報道，急性排斥患者出現高血壓者達62％。慢性排斥時，腎功能下降合並高血壓，類似慢性腎衰合並高血壓。De Keijzer已建立起慢性排斥引起高血壓的動物模型。在應用CsA前，慢性排斥被認為是腎移植後伴發高血壓最常見的一個原因。另外，關於是慢性排斥引起高血壓，還是高血壓引起慢性排斥，目前尚無定論。但已知高血壓與慢性排斥是兩個互相加重的因素。
（2）移植腎動脈狹窄（TRAS）。在非移植者中，腎動脈狹窄程度達70％以上，一般才會認為是引起腎血管性高血壓的原因。而在腎移植患者中，一般認為移植腎動脈狹窄達50％，即可引起腎血管性高血壓。TRAS的發生率，文獻報道約占1％～25％。由於各移植中心對移植腎動脈狹窄的判斷標準不一致，以及腎移植患者並非都能作相應檢查，因而很難得到一個TRAS的準確發生率。但可以推測，實際發生率可能比上述報道還要高。值得注意的是TRAS在活體腎移植和兒童腎移植中並不少見。Mc ougall已建立起TRAS引起高血壓的動物模型。其高血壓的機製類似非移植者的腎血管性高血壓，與移植腎分泌過多的腎素－血管緊張素有關。
發生TRAS的原因多與排斥、動脈粥樣硬化、外科吻合技術差、血管局部的損傷、扭曲、纖維化等有關。隨著外科縫合技術的提高，外科技術因素引起TRAS的情況會逐步減少。TRAS狹窄部位多發生於吻合口及吻合口遠側，而吻合口近側相對少見。不同的動脈吻合方式也會影響TRAS的發生。
如果供腎為單根腎動脈，與髂內動脈口徑一致，髂內動脈又很正常，這種情況下端端吻合應該是理想的。但如果髂內動脈有動脈粥樣硬化斑塊形成，則還是與髂外動脈端側吻合為好。在小兒可能還要與腹主動脈下段端側吻合。行端側吻合時，腎動脈要帶上腹主動脈片，將腹主動脈片與髂外動脈吻合，更能防止吻合口的狹窄。
（3）腎小球腎炎複發或新發。供腎已存在的腎小球腎炎如膜性腎病、IgA腎病、局灶性或節段性腎小球硬化、膜增殖性腎小球腎炎，在供腎移植到受體後仍可複發，這種情況與腎性高血壓的發病機製相同。移植前取供腎一小塊組織病理檢查，如存在上述病理改變，則棄之不用。
但供腎也可在移植前無任何病理改變，而在移植後新發上述各種。腎小球腎炎。移植腎腎小球腎炎複發或新發引起腎移植後高血壓的情況雖然存在，但這種情況畢竟少見。當其他常見的原因排除之後，就需考慮這種情況。病理活檢是明確這種病因最好的辦法。
其他如移植腎輸尿管梗阻致移植腎功能減退，也會產生高血壓。
3．免疫抑製藥物
皮質類固醇及CsA均認為有升高血壓的作用。不幸的是，腎移植患者均需長期服用這些藥物，即使腎移植術後數年，停用這些免疫抑製藥物，也會冒移植腎喪失的危險。因而這種藥源性（或稱醫源性）高血壓，與慢性排斥一樣已成為引起腎移植後高血壓的主要原因。但在腎功能正常的情況下，無論是皮質類固醇，還是CsA都很難誘導出動物的高血壓模型。因此，目前對這兩種藥物產生高血壓的機製還很難取得更深入的認識。
（1）皮質類固醇。早在40年代後期，人們就發現糖皮質激素在治療炎症反應的臨床應用中有導致高血壓的作用。臨床應用後，Popovtzev等最早發現腎移植患者應用人工合成的糖皮質激素也會引起高血壓，並證明強的鬆的劑量與舒張壓高低成正比。臨床上，如隔日給予糖皮質激素代替每日給予，而總的劑量不變，則高血壓的發病率會明顯減少，從而進一步證實糖皮質激素與。腎移植後高血壓的關係。Whitworth在人體內給予較小劑量的人工合成的糖皮質激素，無論是強的鬆還是甲基強的鬆龍，均顯著地升高血壓，且血壓升高與尿鈉增加相關。但Whitworth認為人工合成的糖皮質激素升高血壓的作用與它們的鹽皮質激素作用無關。Hricik等報道不同的患者停用強的鬆後，血壓的變化也不相同，那些血壓正常者在停用強的鬆後，血壓幾乎無明顯變化；而大多數高血壓患者停用強的鬆後，血壓明顯下降；但服用較大劑量CsA的高血壓患者，停用後血壓下降輕微。皮質類固醇引起高血壓的機製可能是通過對醛固酮的作用，引起水鈉瀦留。另外，皮質類固醇還能增加血管對加壓物質的敏感性，從而升高血壓。關於糖皮質激素引起的腎移植後高血壓，目前仍有爭議。有人認為常規免疫維持劑量的糖皮質激素，如強的鬆10～20mg／d，對血壓的影響很小；而當低於10mg／d，則對血壓無影響；而在抗排斥治療中大劑量激素衝擊治療，肯定會引起高血壓，但其影響僅是暫時的。
（2）CsA。自從CsA應用於臨床以來，無論是在心、肝、腎移植還是在治療自身免疫性疾病方麵，都有大量的事實證明CsA能使人類的血壓升高。據一份資料報道，腎移植後CsA治療組的高血壓發生率為70．6％．而硫唑嘌呤組約為48．8％。CsA的應用不僅使腎移植後高血壓的發病率增加，而且還改變了大多數腎移植後高血壓的特征。學者們將這種高血壓稱之為CsA相關性高血壓（cyclosporine associ—ated hypertension，簡稱CAH）。在應用CsA前，腎移植後高血壓的發生多與腎素－血管緊張素有關，但應用CsA後大多數的臨床研究及動物實驗表明CAH與腎素－血管緊張素的關係大不。從動物實驗和臨床應用中已證實環孢素可以減少腎血流量，降價腎小球濾過率，增加平均動脈壓和腎血管阻力。患者在用藥後以上變化很快發生，表明環孢素能引起血管收縮。在應用CsA前後觀察腎髒微循環可證實CsA能引起人球小動脈收縮，其導致的高血壓可稱為“容量依賴型高血壓”。未應用CsA的腎移植患者，雖接受低鹽飲食，但血壓並不下降，這種高血壓為“腎素依賴型高血壓”。應用CsA的腎移植患者出現高血壓，給予低鹽飲食，血壓隨之下降，表明其高血壓為“容量依賴型”。糖尿病患者接受胰腎聯合移植，胰液經膀胱引流，術後高血壓發生率低，這是由於鈉從胰液中喪失所致，同樣也證實CsA誘發高血壓為“容量依賴型”。但有一點需引起我們的注意，即FK506作為一種新型免疫抑製劑，同樣也能引起上述腎髒血流動力學的改變。而現有的文獻報道認為其臨床應用並未增加高血壓的發病率，因此，以CsA對人球小動脈的收縮來解釋CAH的發病機製還有待進一步證實。目前對CsA收縮腎血管作用的機製還不是很清楚。CsA雖然具有直接的縮血管作用，但它也可能通過產生一些縮血管物質起作用。有證據表明CsA可使血栓烷素（TXA2）的合成增加，阻斷TXA2受體或減少TXA2合成可部分逆轉CsA誘發的腎血管收縮。最新的研究發現CsA可引起內皮素（ET）合成增加，ET是至今為止發現的血管收縮活性最強的物質。因此，CsA也許主要是通過ET產生血管收縮的。動物試驗顯示α－腎上腺素能作為阻滯劑，腎髒去神經可改善CsA的急性腎毒性效應，因而推測交感神經激活可以導致CsA的腎毒性和CAH的發生。對於腎移植而言，移植腎已失去神經支配，然而CAH仍不斷發生，不支持上述的假設，但卻能解釋其他髒器移植患者為什麼更易出現高血壓。臨床資料顯示，在心肝等器官移植中，由於CsA的應用，高血壓幾乎達100％。腎移植後1～2年內，移植腎髒神經會再生，因而在晚期腎移植後高血壓患者中，尚不能排除CsA的此種作用機製。在CsA誘發高血壓因素中，非腎髒機製也能起作用。CsA可通過被動擴散方式與細胞內鈣結合蛋白結合，從而導致細胞鈣內流，導致血管平滑肌收縮，繼而影響全身循環和總的外周阻力而引起高血壓。CsA還可引起低鎂血症，其機製不明，可能與腎小管鎂離子再吸收障礙和腎髒鎂離子丟失有關。鎂離子是參與血壓調節的一個重要常量元素，低鎂血症可能對升高血壓亦有一定作用。