第五章 貝爾生理學或醫學獎2006年
獲獎者：安德魯·法爾
克雷格·梅洛
獲獎原因： 發現了RNA幹擾—雙鏈
RNA引發的沉默現象
基因“沉默”的原因
人物故事
紅色牽牛花為何變白了
對生物體內RNA(核糖核酸)的研究，是近年來生物學界和醫學界無可爭議的熱點。曾有科學家放言：這是一個RNA到來的時代。
這股熱潮源自於1998年法爾和梅洛在《自然》雜誌上發表的一項研究成果：他們首次將雙鏈RNA導入線蟲基因中，並發現雙鏈RNA較單鏈 RNA更能高效地特異性阻斷相應基因的表達，他們稱這種現象為RNA幹擾。首次證明此過程屬轉錄後的“基因沉默”，並證明了RNA分子是某些基因抑製現象的“幕後使者”。
有人這樣比喻：DNA是電影膠卷，RNA是放映機，蛋白質是在銀幕上播放的電影。那麼，放映的過程就是“基因表達”。
其實早在20世紀70年代，人們就認識到了RNA會影響生物體的整個生命活動。但當時人們還認為是由DNA(脫氧核糖核酸)通過轉錄形成信使RNA後起的作用，也就是說還把DNA當作了這一變化的“主謀”，把RNA分子當作“中間人”和隻會按照指令傳遞遺傳信息的“信使”。但美國人安德魯·法爾和克雷格·梅洛的研究讓人們認識到，RNA作用不可小視，它就像曹操手下的沒有被人發現的劉備一樣，不僅不會甘心受製於人，而且還會在需要時獨當一麵：它可以讓特定基因開啟、關閉、更活躍或更不活躍，這時它更像一位不動聲色而讓人害怕的黑道人物一樣，話語不多，而聞者不敢不聽，立即照辦。從而影響生物的體型和發育等。
這也使人們明白了為什麼給紅色的牽牛花加入催生色素的基因後反而使花兒變得更白了。
1990年，曾有科學家為了加深矮牽牛花的紫色，將添加過量的催生紅色素的基因拷貝入矮牽牛花的細胞，希望能夠讓花朵更鮮豔。但意想不到的事發生了：不僅轉入的基因未表達，而且自身的色素合成也減弱了，矮牽牛花完全褪色，花瓣變成了白色！當時他們把這種現象稱作共抑製。根據法爾和梅洛的發現，在矮牽牛花實驗中所觀察到的奇怪現象，其實是因為生物體內某種特定基因“沉默”了。導致基因“沉默”的機製就是RNA幹擾機製。
後來科學家在對真菌、線蟲、果蠅、老鼠等動物細胞的進一步研究中，這種現象也得到了確認。
此外，轉基因植物和轉基因動物中往往也會遇到這樣的情況：外源基因存在於生物體內，並未丟失或損傷，但該基因不表達或表達量極低，這也是基因沉默的現象。
科學家認為，RNA幹擾技術不僅是研究基因功能的一種強大工具，不久的未來，這種技術也許能用來直接從源頭上讓致病基因“沉默”，以治療癌症甚至艾滋病，在農業上也將大有可為。從這個角度來說，“沉默”真的是金。美國哈佛醫學院研究人員已用動物實驗表明，利用RNA幹擾技術可治愈實驗鼠的肝炎。
目前，盡管尚有一些難題阻礙著RNA幹擾技術的發展，但科學界普遍對這一新興的生物工程技術寄予厚望。這也是諾貝爾獎評選委員會為什麼不堅持研究成果要經過數十年實踐驗證的“慣例”，而破格為法爾和梅洛頒獎的原因之一。
科普解讀
“幕後指使”的RNA
RNA即核糖核酸的簡稱。是核酸的一類，因分子中有核糖而得名。存在於一切細胞的細胞質和細胞核中，也存在於大多數已知的植物病毒和部分動物病毒以及一些噬菌體中。不同種類的RNA鏈長不同，它們參與蛋白質的生物合成，傳遞遺傳信息，調控生命活動，行使著各式各樣的生物功能，具有重要的生命意義。
直接導入或轉入細胞的RNA在幾種特異性酶的作用下，可進一步形成RNA誘導基因沉默的複合體。這些複合體能特異性地與靶向信使RNA結合並進入再循環，進而形成不斷放大的瀑布式效應，從而使RNA的幹涉作用在短時間內即可迅速有效抑製有害基因蛋白質或多肽的合成。
RNA幹擾機製的發現引導人們發現了一種全新的非編碼基因。科學家們逐漸發現，非編碼基因的數量是非常大的，在高等生物體內，科學家們認為非編碼基因的數量可以和編碼基因相比擬。科學家認為，成千上萬非編碼蛋白質的RNA分子組成了巨大的分子網絡，在“幕後”調節著細胞中的生命活動，這好比宇宙中的暗物質，將為基因組和生命科學研究提供新的思路。
科學家們認為，既然某些小RNA分子能夠通過引導基因打開或者關閉來決定某一個細胞的命運，那麼就可以利用它的這種“特權”，來完成兩個方麵的任務：一是通過對目標基因進行“特異性地表達沉默”，直白地說就是讓某種基因立馬“閉嘴”，然後觀察其表達被抑製後，細胞乃至生物體從形態到各項生理指標的變化來推導該基因的功能。或者說，是驗證人體機器內每個“螺絲釘”到底起什麼作用、起多大作用的。二是引誘細胞形成某種特定類型的組織，導致相應蛋白質無法合成，從而“關閉”特定基因，控製入侵細胞的病毒。這就如同堅壁清野，讓闖進來搶“地盤”、搶“糧食”的強盜吃不到，搶不著，打擊起來就方便多了。這讓人們看到了治療艾滋病和癌症的新希望。
諾貝爾生理學或醫學獎2007年
獲獎者：馬裏奧·卡佩奇
馬丁·埃文斯
奧利弗·史密斯
獲獎原因： 在涉及胚胎幹細胞和哺乳動物DNA重組方麵的一係列突破性發現
基因可以修正嗎
人物故事
情迷DNA
馬裏奧·卡佩奇1937年出生在意大利維羅納，少年時移民美國。目前是美國猶他州醫學院著名教授、人類基因係兩位主任之一。他先後從俄亥俄州安提亞克學院獲得了化學和物理學學士學位，從哈佛大學獲得生物物理博士學位，其博士論文是在DNA雙螺旋結構發現者、1962年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者詹姆斯·杜威·沃森的指導下完成的。卡佩奇1991年入選美國國家科學院，2002年成為歐洲科學院院士。他還獲得了眾多榮譽和獎項。
卡佩奇在哈佛時就是一位成果豐富的研究者，他發現了導致蛋白合成的分子機製。當他於1973年在猶他大學建立實驗室時，便試圖將分子基因學引入到對動物細胞的研究中，以便獲悉如何掌控這些細胞裏的基因。
DNA含有我們身體一生的發展與功能的全部信息。它被包含在成對出現的染色體中，一條遺傳自父親，一條遺傳自母親。通過一個稱作同源重組的過程，在這些成對的染色體中進行DNA序列交換會增加遺傳變異的發生幾率。科學需要合作精神。在以後的研究中，卡佩奇和北卡羅來納州大學教會山分校醫學院教授奧利弗·史密斯一致認為，同源重組能夠用來修正哺乳動物細胞中特定的基因。他們也一直朝著這個目標不懈努力。
這裏插播一點兒小廣告：同源重組是將外源基因定位導入受體細胞染色體上的方法，因為在該座位有與導入基因同源的序列，通過單一或雙向交換，新基因片段可替換有缺陷的基因片段，達到修正缺陷基因的目的。類似於拔壞牙、補好牙的過程。
卡佩奇首先證明了哺乳動物細胞中染色體與導入DNA之間能發生同源重組現象，通過同源重組，有缺陷的基因可以用導入的DNA進行修正。史密斯最初的設想也是如何修補人類細胞中的變異基因。他認為，通過改正骨髓幹細胞中致病的變異，某些遺傳血液病可以得到治療。在這個過程中，他發現，不論內生型基因的活性如何，它們都能作為標靶。這表明，或許所有的基因都能通過同源重組進行修正。
但卡佩奇和史密斯最初研究的細胞類型並不能用來產生基因標靶動物，還需要能夠產生生殖細胞的細胞類型。隻有這樣，DNA修正才能遺傳下來。而英國科學家、卡迪夫大學卡迪夫生命科學學院的馬丁·埃文斯最終發現了這種類型的細胞，這就是今天所稱的胚胎幹細胞（ES）。他隨後又用實驗證實了胚胎幹細胞可以產生生殖細胞係。
於是到了1986年，卡佩奇和史密斯用埃文斯貢獻的胚胎幹細胞，開始研究基因靶向小鼠的實驗。1989年，第一例用胚胎幹細胞同源重組生產基因靶向小鼠的報告問世。
從那時開始，相關論文報告數量快速增長。如今，基因靶向技術已經成為一種用途極為廣泛的技術，已經遍及生物學和醫學的各個領域。它在理解基因功能和為人類造福等方麵發揮的作用還將持續很多年。
因為這項成果，卡佩奇和史密斯、埃文斯三人共同獲得了2007年的諾貝爾生理學或醫學獎。
科普解讀
疾病“狙擊手”—基因靶向技術
自古以來，狙擊手在戰場上的作用一直不可忽視，再強大的軍隊聽到這個詞時都會膽戰心驚。精準是對狙擊手的根本要求，而瞄準鏡是狙擊手的最好幫手。在現代醫學領域，如果把科學家比作搜索致病基因的狙擊手，那麼“基因靶向”技術就是他們的瞄準鏡。
在人類醫學史上，用“為害甚重”來形容那些讓科學家們頭疼不已的遺傳病再貼切不過了。這些疾病是由致病基因引起的，如先天性心髒病、血友病、囊腫性纖維化等。由於基因療法還不夠成熟，一旦患上了遺傳病就隻能“聽天由命”了。
但人們一直嚐試找出這些基因以“對症下藥”，但怎樣尋找這些隱藏得很深的基因呢？科學家們設想，讓生物體內一部分不活躍、功能未知的基因“沉默”，以找出遺傳病的罪魁禍首。英國科學家埃文斯就曾用一個生動的例子解釋這個過程：一個樂團正在演出，卻混進了一個技藝不精的濫竽充數者，使得樂團的整體音色和節奏上出現不和諧的雜音。怎樣將他揪出來呢？最好的辦法是，讓“生麵孔”停止演出，如果演出質量沒有多大變化，那麼他就不是要找的那個人。如果演出能恢複到先前的水平，那麼被揪出的那個人就是問題的根源。對科學家們來說，人體就像一個樂團，致病基因的出現打亂了正常秩序，需要將其清除。
由於組成生命的基本體—脫氧核糖核酸(DNA)分子很小，致病基因更是深藏不露，科學家們要找到它很難，這時，“基因瞄準鏡”—“基因靶向”技術就派上了用場。
“基因靶向”技術，也被稱作“基因敲除”。指利用DNA可與外源性DNA發生同源重組的性質，定向改造生物體的某一基因。有了這一“高精度瞄準鏡”的強大武器，人們就可以瞄準某一特定基因，使其失去活性，或用其他相近基因取代，然後從整體上觀察實驗動物，進而研究該特定基因的功能。這與早期生理學研究中常用的切除部分-觀察整體-推測功能的三部曲思想相似。基因敲除既可以是用突變基因或其他基因敲除相應的正常基因，也可以用正常基因敲除相應的突變基因。
這種“基因敲除”的試驗已經闡明了胚胎發育、成人生理學、衰老和疾病中無數個基因的角色。
在自然界中，小鼠基因係列與人類相似度達95%，兩者的器官也幾乎一致，小鼠就相當於“口袋大小的袖珍人”。由於老鼠有著和人類非常類似的基因，從生理學角度看，通過對小鼠體內不同基因的功能進行了解，可以進而指導對人類的基因研究。從醫學角度看，通過了解基因與疾病的關係，人類可以開發出更為有效的治療手段及藥物。
隨著“基因靶向”技術的日漸成熟，科學家能成功地將小鼠體內的某些基因“敲除”，這就是後來的“基因敲除”小鼠。迄今為止，科學家們已培育了500多種存在不同基因變異的小鼠，總數超過一萬隻，這些變異小鼠對應的人類疾病包括心血管疾病、糖尿病和癌症等。也就是說，科學家們已經能夠讓基因突變在小鼠生長的特定時間、特定細胞或器官內發生。這就好像狙擊手占據了絕對主動的地位，能在合適的時候對目標發起致命一擊。
以人類囊腫性纖維化病為例，該病屬單基因遺傳病，目前仍屬“不治之症”。但科學家們培育出了患囊腫性纖維化病的小鼠，為針對這一疾病治療研究提供了動物模型。有了這種小鼠，科學家們就可以大膽試用各種新療法，攻克該病的可能性大大增加。
諾貝爾生理學或醫學獎2008年
獲獎者：蘭哈拉爾德·楚爾·豪森
獲獎原因： 發現了導致宮頸癌的人乳頭狀瘤病毒
獲獎者：弗朗索瓦絲·巴爾-西諾西
呂克·蒙塔尼
獲獎原因： 發現人類免疫缺陷病毒（即艾滋病病毒）毒
捕獲宮頸癌的元凶
人物故事
狙擊生命殺手
癌症和病毒總是給人帶來不舒服甚至恐怖的感覺，因為人類在其麵前顯得是多麼的無助。然而，千百年來，科學家們也在不停地與這些“惡魔”作鬥爭。而捕獲癌症的病毒，弄清其“為非作歹”、“作惡多端”的規律，以及好惡習慣，抵禦和鏟除它們也就變為可能。
德國癌症研究中心的病毒學家哈拉爾德·楚爾·豪森在上世紀70年代末基於對女性的第二殺手—宮頸癌致病原因的假說，經過10多年的不懈努力，最終發現了導致宮頸癌的真凶—人乳頭狀瘤病毒（HPV），使宮頸癌成為人類可以預防和根除的第一種惡性腫瘤，從而獲得了2008年的諾貝爾生理學或醫學獎。
哈拉爾德·楚爾·豪森1936年生於德國，是德國杜塞爾多夫大學醫學博士，德國海德堡德國癌症研究中心名譽退休教授、前主席及科學主任。
與20世紀70年代流行的“單純皰疹二型病毒(HSV-2)是子宮頸癌的致病因子”觀點不同，豪森假定人乳頭狀瘤病毒在宮頸癌中扮演了一個角色。他假定，如果腫瘤細胞包含致癌病毒，那麼就應該能將病毒DNA整合進它們的基因組。因此，通過搜尋病毒細胞的病毒DNA,應該能夠發現促進細胞增殖的HPV基因。
豪森堅持這一想法，以科學創新的精神和嚴格的科學實驗在研究中證實了宮頸癌和HPV之間存在聯係，他在宮頸癌活組織切片中發現了新型的HPV-DNA，從而在1983年發現了HPV16類型。1984年，他從宮頸癌患者活組織克隆了HPV16和HPV18。接著，HPV類型16和18持續地在世界範圍內大約70%的宮頸癌活組織切片中被發現。
豪森還發現，除了上述兩種亞型之外，其他一些亞型的HPV病毒也可能導致宮頸癌。此後他的一些研究證實，還有十多種亞型的HPV病毒可以導致宮頸癌，其中包括導致宮頸癌的第三大病毒亞型HPV45和第四大病毒亞型HPV31。
豪森的成果使得醫學界對於宮頸癌的發病機理有了深入了解，為此後製藥公司開發宮頸癌疫苗奠定了基礎。其中，葛蘭素史克公司開發的“Cervarix”疫苗可以有效抵抗引起宮頸癌的前四大病毒亞型：HPV16、HPV18、HPV45和HPV31，保護期超過6年。
人乳頭狀瘤病毒對全球公眾衛生造成的負擔是相當可觀的。世界範圍內超過5%的癌症是由這一病毒的持續性感染引起的。人乳頭狀瘤病毒感染是最常見的性傳播病原因子，50%至80%的人口遭受了由其帶來的痛苦。在已知的100多種HPV類型中，大約40種會感染生殖道，15種令女性存在宮頸癌高風險。
而HPV疫苗為世界女性提供了大於95%的保護，使她們免受高風險的HPV16和18的感染。疫苗還能夠減少手術需求以及宮頸癌的全球負擔。
科普解讀
紅顏殺手
2002年，我國優秀的女演員李媛媛因宮頸癌在北京病逝，撇下了她一歲的兒子和心愛的觀眾；2003年底，香港天後級藝人梅豔芳也因宮頸癌不幸病逝。《射雕英雄傳》中飾演包惜弱的香港無線演員李司棋曾患宮頸癌，因在前期及早發現因而治愈。2013年3月，曾主演海岩劇《舞者》而走紅的27歲女演員宋汶霏，因宮頸癌去世。宮頸癌是婦科最常見的一種惡性腫瘤，堪稱“紅顏殺手”。
宮頸癌是發病率僅次於乳腺癌的女性惡性腫瘤。有報道提出，99.7%的組織學上確證患宮頸癌的女性體內都能發現人乳頭狀瘤病毒，HPV是宮頸癌的主要致病因子。約80%的成年女性在一生中隨時可能感染HPV病毒。全世界每年有49.3萬名女性確診患有宮頸癌，其中27.3萬人死亡，多數是在發展中國家。
目前由於宮頸癌相對明確的生物學發生過程、簡便的篩查手段和有效的早期治療方法，使大部分宮頸癌可能預防、早期發現和早期治療，並使其發生率及死亡率顯著降低。
諾貝爾生理學或醫學獎2009年