朱元璋聽後很高興，然而，該安排誰去引誘陳友諒呢？劉伯溫向朱元璋舉薦了康茂才。
康茂才是陳友諒的故交，當時是朱元璋的心腹。朱元璋表示讚同，便叫來康茂才，說道：“陳友諒此次來襲，我需誘其上當，隻有你能幫助我。請你先給陳友諒寫封信，佯裝投降，應允做其內應；然後再送一點假情報給他，讓他兵分三路進攻應天，以分散其兵力。”
於是，康茂才讓自己家的一個曾侍奉過陳友諒的老仆前去送信。陳友諒看完老仆送來的信後很歡喜，絲毫沒有起疑心。
朱元璋從抓獲的陳友諒的逃兵那裏獲得情報，將他們進攻的路線弄清楚後，便命徐達、常遇春等大將分幾路在江邊幾個重要關隘埋好了伏兵。朱元璋親率大軍鎮守盧龍山（今南京獅子山），安排兵士備好紅黃兩麵旗幟並定好了信號：高舉紅旗是告知敵軍已到，高舉黃旗則是命令伏兵擊敵。一切準備就緒，就等陳友諒進入埋伏圈。
送信的老仆一離開，陳友諒就親率水軍向江東橋駛去。但是來到約定地點後，陳友諒依約定方法，接連喊了幾聲康茂才都無人應答。這時陳友諒才意識到自己中了圈套，便慌忙下令船隊撤退。
朱元璋見陳軍已進入埋伏圈，趁其剛上岸尚未來得及喘息的時候，立刻打出信號旗，令埋伏的軍隊從水陸兩方麵夾擊陳軍。陳軍頃刻間便潰不成軍，兵卒們都搶著上船逃跑，被殺者和落水而死者不計其數，有兩萬多兵士被俘虜。
被部將保護的陳友諒則撇下百餘艘巨艦，搶到一隻小船逃走了。朱元璋率軍乘勝追擊，先將安慶、太平奪回，接著又攻取了信州、袁州（今江西宜春）等地。
應天戰敗後，陳友諒軍隊內部矛盾加劇，朱元璋趁其內部不穩之際，繼續向西進發，隻用了一年時間，便占領了蘄州、黃州和興國等地，他對洪都（今屬江西南昌）守軍進行了收編，又攻下瑞州、吉安、臨江，軍力大增，控製區迅猛擴展，聲勢日益浩大。
戰敗後的陳友諒心有不甘，為了報仇雪恨，他一直在積蓄力量。3年後，陳友諒建造了很多戰船，把他的家人和文武大臣皆搬至船上，親率60萬大軍直取洪都，準備拚死一搏。朱元璋聞訊，忙率領20萬大軍解救洪都，陳友諒隻好暫時撤至鄱陽湖。朱元璋封鎖了鄱陽湖的出口，圍堵敵軍，準備和陳友諒在湖中一決生死。
陳友諒的水軍擁有眾多高大的戰船，排起來的陣形竟然長達十幾裏，很有氣勢；而朱元璋的水軍則全是些小船，盡管軍隊作戰勇猛，將不少敵軍殺傷，可自身也死傷不少，與敵軍一連對峙了3天，也未獲勝。
因此，朱元璋決定采取火攻。他調來7隻小漁船，上麵載滿了蘆葦火藥，由敢死隊員駕駛著駛向陳軍的大船並占據上風位置，待東北風剛一刮起，就點燃小船衝向陳軍。
陳軍的大船轉動不便，來不及躲閃，被火船引燃，隨後火勢便蔓延開來，陳軍幾百艘戰艦瞬間化做了灰燼。陳友諒的部下有的被燒死，有的成了俘虜。陳友諒帶著一些殘兵向鄱陽湖口冒死突圍，不料湖口早已被朱元璋封堵。就在陳友諒突圍之時，朱軍亂箭齊放，將其射死。最終陳軍慘敗，朱元璋獲得了全麵勝利。
鄱陽湖水戰長達37天，其曆時之長，規模之大，投入兵力、艦船之多，戰鬥之激烈，皆是前所未有的。
麵對陳軍高大的艦船、精良的裝備，朱元璋準確地分析出敵軍的薄弱環節，找出其失誤所在，化解不利條件，在剛進入湖口的時候就在武陽水與鄱陽湖、長江與鄱陽湖各個隘口設下多重兵力阻截，限製其展開兵力，防止其發揮兵多艦大的優勢，從戰略上包圍陳友諒的軍隊，所以一開始就擁有了戰略主動權。之後，他又將大部分戰船和兵力集中起來依次攻打陳軍，同時又巧妙地借助風向、水流等自然條件，迅速占據有利的攻擊陣位，充分利用火器的功用，適時采取火攻，最終以少勝多、以小擊大、以弱勝強，使這一場戰役成為我國水戰海戰史上以弱勝強的經典戰例。此戰的勝利，奠定了朱元璋平定江南的基礎，並為以後北上滅元、統一全國創造了有利的條件。