軍事上的順利進展，提高了陳友諒的聲望，助長了他的政治野心。他一方麵繼續向西北的荊襄地區擴展勢力，一方麵與朱元璋爭奪長江中下遊地區，同時加緊了篡奪天完最高領導權的活動。
在陳友諒的心中，天完國的大片土地都是自己率兵打下的，想想這兩年的成就，實在是很驚人：安慶、池州、龍興（今江西南昌）、瑞州（今江西高安）、邵武、吉安、撫州、贛州、信州（今江西上饒）、襄陽等這一大串地名在陳友諒的腦海中飄過。如此大的成就，已經讓他征服了天完國的不少臣子，甚至連皇帝徐壽輝都禮讓他三分。與此同時，陳友諒也很注意拉攏元朝的官員投靠起義軍。像元兵部尚書黃昭和進士解觀等人，都是陳友諒竭力拉攏過來的，對他的發展起到了很重要的作用。
經過倪文俊事件，陳友諒更加謹慎地謀劃如何取代徐壽輝。之所以是取代，是陳友諒深知必須以事實讓眾人信服自己，而非單純地除掉徐壽輝。所以，陳友諒的這個計劃戰線很長，範圍也很廣。他第一步要做的是再擴大自己的威望，現在武將們個個都很服他，文臣們都有些清高，不太願意跟他往來，他的第一個目標就是收攏文臣的心，讓那些人乖乖地為自己服務。陳友諒的第二個計劃是除掉徐壽輝的心腹，把徐壽輝手中的那20萬兵力拉到自己旗下，這樣徐壽輝就隻是一個有名無實的皇帝了，想取代他稱帝就自然不難。
其實，陳友諒自殺死倪文俊起，實際上就掌握了天完政權的領導權，徐壽輝在遠離前線的漢陽，對陳友諒的行動已無力控製。但天完軍安慶守將趙普勝是他奪取政權的一大障礙，因此陳友諒的奪權活動的重要一步就是鏟除趙普勝。
趙普勝，別號雙刀趙，是天完最早的將領之一。當天完紅巾軍反元活動陷入低潮之際，結寨巢湖，堅持鬥爭，曾與朱元璋共事。在天完再起的時候，重新回到徐壽輝身邊。他堪稱驍將，卻勇而寡謀。在反元和與朱元璋的戰爭中，都起了重要作用，資曆也更是在陳友諒之上，所以一直被想借機謀反的陳友諒視為心腹大患。雖然陳友諒可以找借口直接殺掉趙普勝，但為以後的發展考慮，陳友諒決定設計陷害他。
在起義軍中，最恨的就是叛變。陳友諒就用了這一招。他讓自己的親信冒名趙普勝寫信給朱元璋，言辭懇切地陳述天完國如何紛亂，已無立足之地，請求朱元璋收留，言下之意就是要投靠朱元璋。朱元璋收到此信，也不管真假，他早已耳聞天完國內部分裂嚴重。此時也管不了那麼多，對他來說周圍的勢力越分散，越弱越好，所以他立即派人到漢陽，準備讓天完國的勢力更為分散。而陳友諒則在暗中打探觀察，還派人秘密聯絡朱元璋派來的人。原來朱元璋讓人來收買趙普勝的門客，且在城中散布趙普勝要投降朱元璋的消息，這個消息陳友諒的人比朱元璋的密探傳播得還要凶。
而徐壽輝在人證物證都在的情況下，含恨殺了趙普勝。
就這樣，陳友諒以“光明正大”的理由殺掉了趙普勝，趙普勝手下的兵力逐漸被陳友諒收納。麵對趙普勝被殺的情形，一些人感受到天完國內權力鬥爭的慘烈，心中恐慌，像丁普朗和傅友德兩位，深知跟陳友諒不是一路的，就直接投靠朱元璋去了。而陳友諒也不在乎，如今的局麵，越分散對他越有利。
殺了趙普勝之後，徐壽輝心中也恐慌起來，因為有人真的去投靠朱元璋了，他也看到陳友諒現在越來越厲害。所以，他下定決心，一定要遷都，隻有這樣才能重整朝政。徐壽輝下令，強行遷都龍興。這一舉動，無疑加快了他的滅亡。
至正十九年（1359年）12月，陳友諒借機殺掉徐壽輝的左右侍臣，挾持徐壽輝，自稱漢王。至正二十年（1360年），陳友諒在采石磯殺徐壽輝，自立為帝。建國號大漢，改元大義，以恢複漢族王朝的統治為號召。仍以鄒普勝為太師，張必先為丞相，張定邊為太尉。
從此，天完政權被大漢所取代，它反抗元朝統治的宗旨也為陳友諒建立割據一方的封建政權的政治目標所取代。此後，漢政權一方麵繼續從事反元鬥爭，一方麵與朱元璋爭奪長江中下遊地區。