1492年4月19日，哥倫布與西班牙王室簽訂了協議，國王授予他海軍上將軍銜，並允許他擔任他所發現的所有土地的總督。與此同時，哥倫布必須把他探索活動獲利的1/10交給國王。同年8月3日，星期五，哥倫布帶著3艘船（包括旗艦“桑塔瑪利亞”號、“品達”號和“妮娜”號）從巴羅斯港出發了，第一站是加那利群島。9月6日，他從那裏向西前進。
1492年9月13日，哥倫布發現羅盤的指針指向正北，便開始隨時注意指針的變化。9月21日，他的手下發動叛亂，想要逼迫他返航，他說服了手下繼續航行。四天後，船上有水手大喊“陸地！陸地！”，這激發了他們的士氣，於是又堅持航行了很多天。10月1日，他們看到很多飛鳥，但那時候哥倫布堅信他們距離加那利群島710裏格，如果日本確實位於托斯卡內利的地圖上標注的地方，那麼他們一定來到了日本附近。當時，一艘船的平均速度是每小時4節，保守估計，每天能夠行進100英裏，所以哥倫布認為，從亞速爾群島到日本去，如果距離為3100英裏的話，那麼33天就能到達。10月初，他們看到了各種靠近陸地的跡象，這令哥倫布滿懷信心。10月11日，日落時分，船探到了水底。晚上10點鍾，哥倫布坐在船尾，看到了一道光。這是35天以來第一個確實表明陸地出現的跡象。哥倫布十分肯定地認為，船隊正在接近神秘的日本。第二天早晨，他們在一個島上登陸，當地土著稱其為瓜納哈尼，哥倫布叫它聖薩爾瓦多，就是華特林島。看到當地人的黃金耳飾，哥倫布很想知道這些金子是從哪裏來的。當地人告訴他，黃金來自西方——這再次驗證了他的猜想。
他們繼續向西航行，來到古巴，然後是海地（聖多明各）。在這裏，“桑塔瑪利亞”號沉沒了。哥倫布決定返航，把好消息帶回歐洲，他把一些人留在海地的一處要塞。乘坐著“妮娜”號，他用更短的時間返回了亞速爾群島，但後來遇到了大風暴，直到1493年3月15日，哥倫布才抵達巴羅斯，這次旅行用了整整七個半月，大家都以為他和他的船失蹤了。
哥倫布等人自然受到了西班牙人的熱烈歡迎，隆重莊嚴地進入巴塞羅那之後，他把帶回來的黃金呈送給斐迪南和伊莎貝拉。出於好奇，島嶼上的幾名土著也跟著哥倫布來到了西班牙，他們也覲見了國王。哥倫布等人又準備了一支龐大得多的船隊（共17艘船），1493年9月25日從加的斯出發，雖然這次他選擇了更靠南的航線，但再次來到稱為“西印度群島”的地方。到了海地之後，他發現原來的要塞被破壞了，上次留下的人也不見了。我們在這裏沒有必要探討這些人去了哪裏，隻需知道，因為此事，哥倫布返回西班牙後被投入監牢，遭到羞辱。1498年，他第三次遠航，來到特立尼達，看到了南美洲的海岸，卻以為這裏是傳說中的“地上樂園”，因為在中世紀的地圖上，“地上樂園”位於舊大陸的最東頭。1502年，哥倫布第四次出海，他真正登上了美洲大陸的土地，並在巴拿馬附近沿著中美洲海岸線航行。
1506年5月20日，在遇到許多令他失望的事件之後，哥倫布在巴利亞多利德去世。就我們所知，到他死去的那天，哥倫布仍然相信他發現了向西到印度去的航線，而他的墓誌銘卻否認了他的看法——科隆把一個新的世界給了卡斯蒂利亞和裏昂。現在，為了紀念哥倫布，我們將錯就錯地把迎風群島和安的列斯群島統稱為西印度群島。換言之，它們是哥倫布從西邊的航線過來所發現的“印度”。如果這裏真的是印度，那還真不是往東偏了一點半點。
即便是哥倫布發現了到印度支那去的新航線，他也不能宣稱自己就是這個設想的原創者，而應歸功於托斯卡內利。但哥倫布的成就更大，因為他是第一個敢於不沿著海岸線探索未知海域的人，他所樹立的典範激勵後來者做出了更多了不起的發現。眾所周知，無論是瓦斯科·達·伽馬還是卡布拉爾，都采用的是亨利王子提出的沿海岸慢慢探索的方式；依靠這種方法，葡萄牙人用了近一個世紀抵達好望角，而哥倫布第一次遠航之後的三十年裏，人們就完成了環球旅行。