達·伽馬航線圖
同時，國王曼紐爾借鑒了威尼斯的殖民方法，包括每個殖民地派一名副總督任職兩年。在此期間，副總督的職責是促進貿易和收集貢品。以類似的方式，曼紐爾任命了一位總督，專門負責東方貿易。1505年，總督阿爾梅達在錫蘭定居，以便使葡萄牙壟斷當地的肉桂貿易。
但最偉大的葡萄牙總督當數阿方索·德·阿爾布克爾克，他攻取了印度大陸的重鎮果阿，還有霍爾木茲港，那裏是東方貿易的中心之一。更重要的是，他奪取了摩鹿加群島，又稱香料群島。該島被發現於1511年，在葡萄牙占領馬六甲之後。1521年，葡萄牙完全占據了香料群島，從而控製了所有的調味品貿易。因此，歐洲市場的調味品價格不久就上漲了。以辣椒為例，15世紀末，其價格約為每磅17先令，從1521年開始，其平均價格漲到每磅25先令。但是，這些香料確實能夠讓食物更加美味。
不過，葡萄牙人獲得貿易壟斷權的條件之一是，1521年，塞利姆一世領導的土耳其人奪取了埃及，過去途經亞曆山大城的商路自然被打亂。因為從摩鹿加群島可以很容易地到中國，最後到達日本，所以葡萄牙人曾經一度掌握所有的東方貿易，歐洲的大部分奢侈品便來源於此。
如我們所見，在爭奪香料群島的競賽中，葡萄牙人隻是領先了一步而已。他們占領香料群島的同一年，麥哲倫在環遊世界的途中路過菲律賓，他乘坐的“維多利亞”號距離菲律賓群島隻有100英裏左右。實際上，1521年是地理大發現的關鍵年，因為西班牙人和葡萄牙人（兩個國家都想要同時從東線和西線到印度去）實現了他們的願望——到香料群島去。而且，埃及商路的封閉為葡萄牙壟斷貿易提供了機會。1521年，葡萄牙國王曼紐爾去世，在他的支持下，亨利王子開啟的航海事業得以圓滿結束。
值得注意的是，發現美洲新大陸之後，教皇呼籲應該公平獎勵在哥倫布之後西班牙和葡萄牙在發現美洲中的功勞。1493年5月4日，教皇亞曆山大六世頒布詔書，宣布美洲的西半部分歸西班牙，東邊歸葡萄牙所有。兩國勢力範圍的分界線是一條以南北極為端點的想象中的線，在亞速爾群島和佛得角群島以西100裏格處。按照過去並不準確的地理時間標準，人們認為這兩個群島處於同一時區。第二年，葡萄牙國王要求修改殖民地的劃界，否則瓜分美洲的利益他分不到半杯羹；於是，分界線向西移動了270裏格，位於佛得角以西1110英裏處。巧合的是，當時卡布拉爾發現巴西還不到六年，而巴西恰好被分界線從南美的範圍內劃分出去，卡布拉爾難道是有意識地向西探索，為了確保葡萄牙能夠獲得一定的殖民地？不過，發現香料群島的時候，葡萄牙和西班牙仍然圍繞著各自在美洲“勢力範圍”的劃分爭論不休。有趣的是，它們的勢力範圍都距離分界線很近，由於當時的地圖並不準確，所以兩國之間產生了爭執，不得不派出大使到巴達赫斯解決糾紛。然而，處理方案一直沒有確定。直到1529年，神聖羅馬帝國皇帝、西班牙國王查理五世通過家族協議對其連襟葡萄牙國王做出讓步，將摩鹿加群島的控製權以35萬金達克特的價格賣給他。但查理五世將菲律賓留在手中，所以到1898年為止，除了1762年英國奪取了馬尼拉，後來被西班牙交錢贖回之外，西班牙一直統治著菲律賓地區。
通過這種方式，出於各種貿易目的，在整個16世紀裏，印度洋成了葡萄牙的內湖。在前麵的地圖裏，我們可以看到遍布大洋沿岸的葡萄牙貿易站。但葡萄牙人僅僅獨自占有了它們50年。1580年，腓力二世成為西班牙和葡萄牙共同的國王。1640年，葡萄牙重獲獨立的時候，一些強大的對手出現了，準備同葡萄牙和西班牙爭奪對於東方貿易的壟斷權。